Profilaktik HPV aşıları: güncel yaklaşımlar

PDF Dosyası: 

arastirmax_1541_pp_148-156.pdf

Giriş
Genital human papilloma virus (HPV) enfeksiyonu
A.B.D’de en yaygın cinsel yolla bulaşan hastalıktır.
Her yıl yaklaşık 6.2 milyon kişinin yeni enfeksiyona
yakalandığı tahmin edilmektedir. Enfeksiyonların
çoğu klinik semptomlara yol açmaz ve kendi kendini sınırlar, ancak onkojenik tipler ile oluşan enfeksiyonlar kadınlarda servikal kansere neden olabilir.
Onkojenik HPV tipleri ile oluşan persistan servikal
epitel enfeksiyonları, servikal karsinogenez için gerekli, fakat yetersiz bir nedendir (1). Bu büyük nedensel bağlantı, profilaktik ve terapötik aşıların geliş-
mesine imkan sağlamıştır (2). Servikal kansere neden
olabilecek 13 yüksek onkojenik tip HPV (16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ve 66) belirlenmiştir
(3). Literatürdeki vaka kontrol çalışmaları bunlara ek
olarak 5 tip HPV’nin de (26, 53, 68, 78 ve 82) servikal
kanser gelişiminde etkin olabileceğini göstermiştir
(4). Ayrıca HPV 16 ve HPV 18’in, kadınlarda vulva ve
vajina, erkeklerde penis kanseri, hem kadın hem erkeklerde orofarenks, larenks ve anal kanserler ile daha
nadir birlikteliği de görülmüştür (5).
HPV yapısı ve immünolojisi
HPV küçük, sirküler, çift sarmallı bir DNA virüsü
olup, papovaviridae ailesine aittir. HPV’nin 200’den
fazla tipi tanımlanmış ve bunlardan 40 tanesinin genital kanalı enfekte ettiği bilinmektedir (3) Mukozal
HPV tipleri iki gruba ayrılmıştır: düşük riskli ve yüksek riskli gruplar. Düşük riskli gruplar: 6, 11, 40, 42,
43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 olup, yüksek riskli gruplar
ise 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,
82’den oluşmaktadır (6). Düşük riskli gruplar benign
anogenital kondiloma ve düşük grade skuamoz intraepitelyal lezyonlara yol açarken, yüksek riskli gruplar
anogenital kanserleri oluşturmakta ve servikal kanserlerin %99.7’sinde saptanmaktadır. Onkojenik HPV
tipleri içinde 16 ve 18 servikal intraepitelyal neoplazilerin (CIN) %52’sinden ve servikal kanserlerin ise
*GATF Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Ayrı basım isteği: Dr. Murat Dede, GATF Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim
Dalı, Etlik-06018, Ankara
E-mail: mdede@gata.edu.tr
Makalenin geliş tarihi: 03.09.2008 • Kabul tarihi: 20.11.2008Cilt 52 • Sayı 2 Profi laktik HPV aşıları • 149
%77’sinden sorumlu iken, HPV 6 ve 11 ise anogenital
kondilomların %90’ından sorumludur (7).
Viral yapı
HPV viral yapısı zarfsız, protein kapsid ile içerdiği
çift sirküler viral genomdan ibarettir. HPV 8 gene sahiptir ve bunlar “open reading frame” (ORF) olarak
bilinir. Bunlar fonksiyonel viral proteinleri kodlar. Bu
genom 3 bölgeye ayrılır: uzun kontrol noktası (long
control region), erken (Early) ve geç (Late) bölge. Geç
ORF bölgesi virusun hayat döngüsü içinde kapsid
proteinlerini kodlar. Erken bölgesi ise virusun hayat
döngüsü içinde DNA replikasyon ve reaktivasyonunda düzenleyici fonksiyon görür (8).
HPV genom ve fonksiyonları
Open reading
frame
Fonksiyonu
E1 Viral replikasyon
E2 Viral transkripsiyon ve replikasyon regülasyonu
E4 Sitoskeletal proteinlerle etkileşim
E5 MHC-class 1 proteinlerinin “down” regülasyonu
E6 Onkoprotein; tümör supresör protein P53’e
bağlanır
E7 Onkoprotein; tümör supresör protein
retinoblastoma bağlanır
L1 Majör viral kapsid protein
L2 Minör viral kapsid protein
HPV: doğal seyir ve immün yanıt
HPV’ye karşı geliştirilen aşıların HPV kontrolü üzerindeki etkilerini daha iyi anlayabilmek için, HPV’nin
doğal seyrini, viral proteinlerin ekspresyonunu ve immünolojik yanıtları çok iyi anlamak gereklidir. HPV
akut enfeksiyonun başlangıcında anatomik olarak
uygun olan servikal kolumnar epiteldeki bazal epitelyal hücreleri enfekte eder. Enfeksiyon LI ve L2 kapsid
proteinlerin konakçı hücre reseptörlerine bağlanmasıyla başlar. Bundan sonra virus, konakçı hücrenin
DNA replikasyon sistemlerini kendi replikasyonu için
kullanmaya başlar. Viral genom nükleusta persiste
olur ve hücrelerin mitozu ile diğer yeni hücrelere aktarılır. Replikasyonun erken dönemlerinde E6 ve E7
parabazal hücrelerce eksprese edilir. İki geç protein
olan virionların toplanması ve DNA paketlemesinden sorumlu L1 ve L2’nin ekspresyonu ise oldukça
geç ve matür skuamoz epitelyumda olur. Üretimin
son basamağı olan enfekte virion oluşumu için enfekte epitelyal hücrelerin terminal farklılaşması gereklidir. Enfekte virüslerin salınımı ise epitelyal hücrelerin döngüsü içindeki son basamak olan deskuamasyon sırasında oluşur. Sonuçta HPV enfeksiyonunun
devamı kesinlikle epitelyal hücrelerin farklılaşma
sürecine bağlıdır. Virus ilk olarak bazal keratinositleri enfekte eder, fakat yüksek orandaki viral proteinlerin ekspresyonu farklılaşmış epitelyal hücrelerde
olur. Enfeksiyonun ilk aşamasında hücre başına 50-
100 kopya replikasyonu olurken, enfekte hücrelerin
farklılaşmaya başlaması ile hücre başına en az 1000
ile birlikte aşırı E6, E7 ve geç proteinler üretilmeye
başlanır. E6 ve E7 proteinlerinin ekspresyonu yüksek
“grade”li lezyonlara progresle artış gösterdiğinden,
terapötik aşılar için çok iyi bir hedeftir. Bu süreçler
non-litik olduğundan bu sırada inflamatuvar süreç-
lerde çok az bir etkilenme olur. Sonuçta HPV konakçı
immün sistemden pratik olarak gözükmez bir şekilde
çok uzun bir süre kalır (9).
HPV’nin temizlenmesi için hem “innate”, hem de
adaptif immünite gereklidir. “Innate” immün sistem
inflamasyon ve kemotaksis ile patojenin tanımlanması için kompleks bir cevap oluşturarak, adaptif
immün sisteme bir köprü gibi işlev görür. “Innate”
immün sistemdeki en önemli özellik ise özellikle
dendritik hücre ve makrofajlarda bulunan patojen
ve ilişkili moleküler paternleri tanıyan “Tool-like”
reseptörlerin (TLRs) olmasıdır. TLR aktivasyonu ile
sonuçlanan “innate” immün sistem mekanizması sitokinler (interferonlar; IFN alfa, beta), inflamasyon
başlattırıcılar (interlökinler) ve kemotaksis ile oluşur.
Hücresel immün sistemin HPV kontrolündeki yeri
immünitesi baskılanmış kişilerdeki HPV enfeksiyonunun persistansının gözlemlenmesinden elde edilmiştir. HPV ve ilişkili hastalıklarda E6 ve E7’ye karşı
CD4 ve CD8 T-hücre cevabının HPV kontrolündeki
yeri açıktır. T-regulatuvar immün sistemin azalması
lezyonun progresyonu ile sonuçlanır. E6 ve E7’nin
entegrasyonu bu onkoproteinlerin ekspresyonunu
başlatttığından, E7 ve E7’ye karşı immün sistem etkisi entegrasyonu durdurarak, HPV kontrolünü sağ-
layacaktır. Son zamanlarda dikkatler çeşitli görevleri
olan E2, E4, E5 ve L1/L2 proteinlerine karşı oluşan
hücre-bağımlı cevaplar üzerine yoğunlaşmıştır (10).
HPV’ye karşı geliştirilen aşılar HPV’nin doğal siklusundaki değişik dönemlerine karşı oluşturulmuştur.
Profilaktik HPV aşıları primer enfeksiyona ve daha
sonrasına karşı korur. Terapötik aşılar ise mevcut enfeksiyon veya neoplazi varlığında tedavi amaçlıdır.
Profilaktik amaçlı antikor uyarıcı aşılar mevcut persistan enfeksiyonu elimine edemez. L1 ve L2 kapsid proteinleri bazal hücrelerde eksprese edilemez (prekanseröz doku veye kanser dokusunda). Bu nedenle bunlar
terapötik aşılar için iyi bir hedef değildir (9). Tersine
E6 ve E7 proteinleri terapötik aşılar için önemli hedef
proteinler olup, bunlar servikal kanser hücrelerinde
sürekli olarak salgılanan tek viral proteinlerdir (1).150 • Haziran 2010 • Gülhane Tıp Derg Dede
Papillomavirusun kapsidi iki parçadan oluşur: majör kapsid protein veya L
1
ve minör kapsid protein
L
2
(11). Virus nötralize eden anti L
1
antikorları viral
kapsidin yüzey epitoplarına karşı üretilir ve tipe spesifiktir (12). L
2
proteini ise daha içeridedir fakat küçük
bir parçası yüzeydedir ve bu segment virüs nötralizan
antikorları indükleyebilir. L
2
antijenleri, L
1
antijenlerine göre antikor üretimi açısından daha az potenttir
(13). Fakat bunlar heterolog HPV tipleri ile çapraz reaksiyon gösterebilir (14).
Ökaryotik hücrelerde, L
1
kapsid proteininin eksprese edilebildiğinin ve bu proteinlerin bir araya gelerek
‘Virus Like Proteins” (VLP) oluşturabildiğinin gösterilmesi, HPV aşılarının geliştirilmesi için önemli bir
basamaktır. HPV L
1
VLP’leri, enfeksiyöz virusta bulunan nötralizan epitopların aynısını içermektedir.
Kapsid proteinin yapısal bütünlüğü, koruyucu antikorun oluşumu için gereklidir. L
1
’in denatürasyonu
veya uygunsuz katlanması epitopun sunumunu de-
ğiştirir ve koruyucu olmayan antikor sağlar. L
2
proteini de L
1
ile birlikte ökaryotik hücrelerde eksprese
edilebilir ve bu sayede hem L
1
, hem L
2
proteinlerini
içeren aşılar üretilebilir.
HPV aşıları
HPV enfeksiyonlarına karşı geliştirilen aşılar profilaktik aşılar ve terapötik aşılardır. Profilaktik aşılar,
sağlıklı kişilerde HPV enfeksiyonu ve bağlı lezyonların
gelişimini önlemek için geliştirilmektedir. Terapötik
aşılar ise prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliş-
miş olgularda lezyonların regresyonunu ve remisyonunu sağlamayı amaçlamaktadır. Terapötik aşı tipleri
de enfekte kişilerde virusun çoğalmasını önleyen ve
servikste gelişmiş olan tümörün geriletilmesini sağlayan tip olmak üzere iki tiptir.
Profilaktik aşılar: Serviks sekresyonunda nötralizan
antikor miktarını artırarak, virusun buradan içeri girmesini immünolojik olarak önlemektedirler. Majör
kapsül proteini L1 veya L1+L2 proteinlerini içerir ve
VLP şeklinde hazırlanmaktadır. VLP’ler baculovirusla
enfekte böcek hücreleri ya da maya hücreleri ile üretilmektedir. Bu virus benzeri parçacıklar, hem morfolojik olarak virusa benzemekte, hem de hücre yüzeyine yapışabilmektedir. Bunlarla elde edilen bağışıklık
oldukça özgün ve uzun süreli olabilmektedir. FDA 8
Haziran 2006’da MSD tarafından geliştirilen, kuadrivalan aşı olan, HPV tip 6-11-16-18 için VLP L
1
içeren
Gardasil®’in 9-26 yaşlarındaki bayanlarda kullanılabilmesi için ruhsat vermiştir. FDA aşıda yer alan HPV
tipleri ile oluşan servikal kanser, servikal in situ adenokarsinom, servikal intraepitelyal neoplazi (CIN; (grade
1-2-3), Vulvar İntraepitelyal Neoplazi (VIN (grade 2-3),
Vaginal İntraepitelyal Neoplazi (VAIN; grade 2-3),
kondiloma karşı olan korumayı onaylamıştır.
İmmünizasyon pratiği için komite 11-12 yaşlarındaki kızların rutin aşılanmasını tavsiye etmiştir, fakat
ayrıca 9-10 yaşlarındaki kızların ve 13-26 yaşlarındaki genç kadınların da aşılanmasına izin vermiştir. 27
temmuz 2006’da Gardasil®’in yüksek derecede servikal displazi (CIN 2-3), servikal karsinom, yüksek derecede VIN (2-3) ve eksternal genital siğillere karşı koruma amaçlı satılması gibi pozitif bir fikir kabul edilmiştir. Ayrıca başka bir uygulamada, GSK tarafından
üretilen VLP L
1
HPV 16-18 bivalan aşı da (Cervarix®)
kabul edilmiştir. HPV aşıları ve farklılıkları Tablo I’de
gösterilmiştir. HPV aşıları 9-26 yaşları arasında yapılabilir. İlk doz için 11-12 yaşları uygun görünmektedir.
Günümüzde aşı öncesi HPV DNA testleri ve serolojik
testler önerilmemektedir.
Terapötik HPV aşılaması: Servikal prekürsörlerin
gelişimi ve invaziv kansere dönüşümü için intrasellüler viral onkoprotein olan E
6
ve E
7
’nin üretiminin
devam etmesine gerek duyulmaktadır (14). Bu yüzden terapötik aşılar, hücresel immüniteyi bu viral
onkoproteinlere karşı uyarmayı hedeflemektedir. Şu
an peptid antijenlerin veya rekombinan proteinlerin
uygulanması, plazmid DNA aşılaması, viral vektör
aşılaması ve E
7
verilmiş dendritik hücre uygulanması
gibi birçok farklı metod uygulanmaktadır. Çalışmalar
bu aşıların güvenli olduğunu ve klinik sonuçlardan
bağımsız olarak değişen immünojenite gösterdiğini
ortaya koymaktadır.
Tablo I. HPV aşılarının karşılaştırılması (13,14)
Kuadrivalan aşı Bivalan aşı
Aşı tipi Kuadrivalan HPV 6/11/16/18 VLP, L1 kapsid proteini Bivalan HPV 16/18 VLP, L1 kapsid proteini
Üretim Fermente Böcek hücreleri (Baculovirus)
Konsantrasyon 20 μg HPV 6
40 μg HPV 11
40 μg HPV 16
20 μg HPV 18
20 μg HPV 16
20 μg HPV 18
Adjuvan 225 μg aluminyum hidroksifosfat sülfat 500 μg aluminyum hidroksid ile 50 μg 3-deaçillenmiş
monofosforil lipid A (ASo4)Cilt 52 • Sayı 2 Profi laktik HPV aşıları • 151
HPV aşıları: prospektif çalışmalar
Günümüze değin, kuadrivalan aşı firması tarafından ilki monovalan (faz 2) ve devamında tetravalan
(faz 3) ve bivalan aşı firması tarafından bivalan (faz
2) olmak üzere üç randomize VLP profilaktik aşı çalış-
ması tamamlanmıştır.
Bu çalışmaların ortak sonuçlarına göre HPV VLP
aşıları iyi tolere edilmektedir, aşılar yüksek oranda
immünojeniktir ve sonuç olarak yüksek antikor titrelerini sağlamaktadır, persistan HPV enfeksiyonu
ve HPV-ilişkili klinik hastalığın azaltılmasında etkilidir ve bivalan aşı ile antikor titrelerinin süresi daha
uzundur (13-15).
Cervarix® bivalandır ve HPV 16 ve 18 VLP L1 içermektedir. Özellikle CIN ve servikal kanser gelişimini
önlemek amaçlanmaktadır. Faz 2 çalışmasında bivalan aşı için plasebo ile kontrol edildiğinde, serokonversiyon oranı 1000 kat, doğal enfeksiyondan 80-100
kat daha yüksektir. Persistan enfeksiyonlar için etkinlik %100 ve sitolojik anormallikler için %93 olarak
bildirilmiştir (14). Serokonversiyon, aşılanmayı izleyen 4.5 yılda %98 olarak devam etmektedir. HPV 16
ile 31 ve HPV 18 ile 45 arasında çapraz serokonversiyon olabileceği bilidirilmiştir (14). Gardasil® kuadrivalandır ve HPV 16, 18, 6 ve 11’in VLP L1 içermektedir. CIN ve serviks kanserinin önlenmesinden başka,
özellikle genç kadınlarda eksternal genitallerde sıklıkla izlenen kondiloma akkuminatum lezyonlarının
da önlenmesini amaçlamaktadır. Faz 3 çalışmasında
kuadrivalan aşısının etkinliği persistan enfeksiyonlar
için %90 olarak bulunmuştur. HPV 18, 6 ve 11 için
serokonversiyon oranları 36 ay sonrasında anlamlı
biçimde düşmüştür (13).
FUTURE I (“Female United To Unilaterally Reduce
Endo/Ectocervical disease”), çok merkezli, çok uluslu
16-24 yaşları arasında 5455 olguyu kapsayan bir faz
III çalışmadır. Randomizasyon öncesi HPV taraması
yapılmayan kişilere 0, 2, 6. aylarda aşı ve plasebo uygulanmış, HPV’ye karşı etkinlik %100 bulunmuştur
(izlem süresi 1.7 yıl). FUTURE II, ABD’de devam etmekte olan çok merkezli 15-26 yaşları arasında 12167
olguyu kapsayan bir faz III çalışmadır. Aşılamayı izleyen 17. ayda 10.000’den fazla olguda HPV 16 ve 18
enfeksiyonu için etkinlik %100 olarak saptanmıştır.
HPV aşılarının etkinliği Tablo II’de verilmiştir.
Aşıların içerdikleri virus tipi sayısı da önemli bir
konudur. Pentavalan (beş HPV tipi içeren ) aşı ile potansiyel olarak serviks kanseri olgularının %83’ünün,
heptavalan (yedili) aşı ile olguların %87’sinin önlenebileceği öngörülmüştür. Ancak maliyet-etkinlik
çalışmalarında en fazla yararın kuadrivalan (dörtlü)
aşı ile elde edilebileceği hesaplanmaktadır (16). HPV
aşılamasının en önemli etkisi, gelişmekte olan ya da
geri kalmış ülkelerde izlenecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya yoktur, ya da etkisiz kalmaktadır. HPV
16 ve 18’e karşı aşılama servikal kanser olgularının
%70’ini önleyebilecektir. Ancak HPV enfeksiyonunun doğal gidişi göz önüne alındığında bu etki en
erken 20 yıl sonra ölçülebilir hale gelecektir.
Gelişmiş ülkelerde, HPV aşılaması ile birlikte sitolojik taramaların kombine edilmesinin en iyi maliyetyarar oranları sonuçlarını vereceği hesaplanmaktadır
(17). Yalnız HPV aşılamasına dayanan bir korunma
stratejisi ile serviks kanseri olguları azaltılabilir, ancak
elimine edilemez. En iyi stratejinin preadölesanların
aşılanmasını izleyerek 30 yaşından başlayarak 5 yıllık aralarla 3 kez sitolojik tarama uygulanması olaca-
ğı öngörülmektedir. CIN olgularında aşının yararları sınırlıdır. Aşılama yapıldığında da izleme devam
edilmelidir. Aşılama hastalarda ‘yalancı’ bir korunma
hissi oluşturabilir. Aşılama, oluşmuş olan servikal sitolojik değişiklikler ve genital siğiller için tedavi de-
ğildir (ACOG, 2006).
HPV aşılaması ile ilgili sorular
Sonlanma: Çalışmalarda her ne kadar servikal kanser en önemli klinik sonlanma noktası olsa da, bunun
yerine geçebilecek başka sonlanma noktalarının gerektiği konusunda araştırmacılar hemfikirdir. Çünkü
ilk olarak maligniteler yavaş gelişir ve sonlanma
noktası olabilmeleri için çalışma süresinin çok uzun
olması gerekmektedir. İkinci olarak klinik yönetim,
premalign lezyonların hemen tedavi edilmesini gerektirmektedir (18). Diğer taraftan tipe spesifik aşı
ile HPV enfeksiyonunun var olduğunun kanıtı, enfeksiyöz hastalığa karşı klinik çalışma için mümkün
Tablo II. HPV aşılarının etkinliği (13,14)
ITT (“Intention–to-treat”) grup Kuadrivalan aşı Bivalan aşı
Sitolojik anormallikleri önlemede etkinlik Rapor edilmemiş %94 (%95 CI: 70-98)
İlişkili lezyonları önlemede etkinlik %100 (%95 CI: 56-100)
10 plasebo vaka
%100 (%95 CI: 16-100)
6 plasebo vaka
CIN Lezyonlar %100 (%95 CI: 32-100)
(7 vaka)
%100
(6 vaka)
Eksternal genital siğiller %100 (CI yok)
(4 vaka)
Çalışma amaçlarından değildir152 • Haziran 2010 • Gülhane Tıp Derg Dede
bir seçenek olarak görülen bir sonlanma noktasıdır.
Fakat seksüel aktif kadınların yüksek bir yüzdesi, bir
veya birden fazla HPV tipi ile enfektedir. Çünkü HPV
ile ilgili klinik hastalık enfekte bireylerin küçük bir
kısmında görülmektedir.
Son zamanlarda WHO’ya bağlı bir grup uzman tarafından bir konsensüse varılmış ve histolojik olarak
aşıda bulunan HPV tipi ile ilişkili yüksek derecede
CIN veya daha kötü bir hastalığı faz 3 aşılama çalış-
ması için sonlanma noktası olarak kabul etmişlerdir
(19). Tipe spesifik mevcudiyet, aynı HPV tipinin 6-12
ay ara ile olan iki veya daha fazla vizitte tespit edilmesi şeklinde tanımlanmıştır. Servikal ve diğer HPV
ilişkili kanserlerin, aşılı ve aşısız bireylerde karşılaştırmalı tespiti kansere karşı korumanın en değerli kanıtı
olacaktır (20).
VLP’ye karşı oluşan antikor cevabının oluşması ve sü-
resi: Aşılama ile sağlanan HPV enfeksiyonuna karşı
korumanın uzun süreli etkisi hala bilinmemektedir.
Tipe spesifik L
1
VLP antikorları maksimum titrasyona
7 ayda, üçüncü dozun uygulanmasından bir ay sonra
ulaşır. Titrasyon 24 aya kadar azalır ve sonra stabil
hale gelir (13). Fakat her nasılsa antikor titreleri üçüncü yılda plasebo grubuna göre 2-20 kat daha fazladır.
HPV 16 ilişkili CIN lezyonlarına karşı tam koruma
faz 2b çalışmasının tamamı boyunca gözlenmiştir,
bu süre monovalan HPV 16 aşısı için 48 ay, bivalan
HPV 16-18 aşısı için 53 aydır (21). ASO4
adjuvanının
kullanılması, sadece alüminyum tuzlarının adjuvan
olarak kullanılmasına göre daha fazla virus nötralizan
antikor titresine ve hafıza B hücrelerinin üretilmesine
sebep olmuştur. Bunun servikal lezyonlarda uzamış
koruma ile sonuçlanıp sonuçlanmayacağı bilinmemektedir. Bu adjuvan maddenin kullanıldığı bivalan
aşının (Cervarix®) daha uzun koruyuculuk süresine
sahip olduğu iddia edilmekle birlikte, bu konuda yapılmış ayrıntılı çalışmalar yeterli değildir. Her durumda, aşıların koruyuculuk süresinin en az 5 yıl civarında olduğu düşünülmektedir.
Tüm güvenilirlik çalışmalarındaki ciddi istenmeyen
olaylar: Aşıya bağlı ciddi istenmeyen olaylar bireylerin %0.1’inden azında görülür. Ciddi istenmeyen olay
bildirilen kişilerin oranları ve bildirilen ciddi istenmeyen olay tipleri aşı ve plasebo gruplarında benzerdir.
Yedi kişide aşı veya plaseboya olasılıkla, büyük olasılıkla veya kesinlikle bağlı olduğu belirlenen olaylar
gelişmiştir. Beş olay kuadrivalan HPV aşısı alanlarda
ve 2 olay plasebo alanlarda gözlenmiştir. Kuadrivalan
HPV aşı grubundaki 5 olay bronkospazm, gastroenterit, baş ağrısı, hipertansiyon, vajinal kanama ve enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. Benzer sonuçlar bivalan
aşı kullanımı sonrasında da rapor edilmiştir.
Genel güvenilirlik değerlendirilmesinde kuadrivalan veya bivalan HPV aşısı alan 10 kişi ve plasebo
grubundan 7 kişi çalışmalar esnasında ölmüştür. Bu
ölümlerin hiçbirisinin aşıya bağlı olduğu kabul edilmemiştir. Aşı grubundaki 2 ölüm ve plasebo grubundaki 1 ölüm aşılamadan sonraki 15 gün içinde görülmüştür. Yedi ölüm motorlu araç kazasına, üç ölüm
yanlışlıkla doz aşımı veya intihara, iki ölüm pulmoner emboli veya derin ven trombozuna, iki ölüm sepsise, birer olgu kanser ve aritmiye ve 1 olgu asfiksiye
bağlıdır.
Gebelik döneminde aşılama: Klinik çalışma protokolleri gebe kadınları çalışma dışı bırakmıştır. B-HCG
testi her bir aşı dozu uygulamadan önce yapılmış
ve kadınlarda gebelik saptandığında aşılama gebelik
sonrasına ertelenmiştir. Bununla birlikte, klinik çalış-
ma katılımcılarında aşı grubunda 1244 gebelik ve plasebo grubunda 1272 gebelik ortaya çıkmıştır. FDA’ya
göre HPV aşısının gebelikte kullanımı kategori B’ye
uymaktadır. İnsanlarda yeterli çalışma bulunmamaktadır. HPV aşısı laktasyonda güvenle kullanılabilir
(ACOG, 2006).
Sonuçları bilinen gebeliklerde spontan düşük yüzdesi her iki grupta benzerdir. Aşı ve plasebo gruplarında toplam 15 ve 16 konjenital anomali ortaya
çıkmıştır ve bunlara gebeliğin tahminen başladığı
tarihten sonraki 30 gün içinde aşı veya plasebo alan
kadınlardan doğan infantlarda görülenler dahildir.
Beş konjenital anomali uzman paneli tarafından birbiriyle ilişkisiz bulunmuş ve çalışmadaki konjenital
anormalliklerin oranları izlem kayıtlarındakiler ile
uyumludur. Kuadrivalan HPV aşısı sıçan çalışmalarında doğurganlık veya fetal etkilenme kanıtlarının
gösterilmemiş olmasına dayanarak kategori B olarak
sınıflandırılmıştır.
Aşılama için optimal uygun yaş: Epidemiyolojik çalışmalar birçok kadının ilk seksüel aktiviteden aylar
sonra enfekte olduğunu göstermektedir (22). Bu yüzden çocukluk yaşında veya 12-14 yaşlarında ilk seksüel aktivite başlamadan hemen önce aşılamanın uygun bir strateji olacağı düşünülmektedir. Faz 2b çalış-
ma protokolünde aşı tipine uygun HPV DNA’sı veya
kayıt esnasında serolojisi pozitif olan kadınlar veya
çalışma esnasında HPV DNA’sı pozitif olarak tespit
edilenler çalışmadan çıkarılmıştır. Kuadrivalan aşının
geniş faz 3 çalışmasının ilk analizleri HPV 16 veya 18
ile ilişkili CIN 2+ veya AIS’e karşı korumanın bazal
HPV DNA pozitif ve seropozitif HPV 16-18 olanlara
karşı olmadığını göstermektedir. HPV DNA pozitif fakat aşılama esnasında seronegatif olan kadınlarda da
koruma ciddi anlamda düşüktür.
Erkeklerin aşılanması: HPV cinsel yolla geçen bir
hastalıktır. Bu yüzden erkeklerin immünizasyonu ka-Cilt 52 • Sayı 2 Profi laktik HPV aşıları • 153
dınların enfekte olmasının ve geçişin engellenmesine
yardım edebilir. Toplum immünitesi üzerine yapılan
çalışma modellerinde, aşılanan kadında sadece spesifik aşı tipine ait enfeksiyon prevalansı azalmaktadır
(23), aşılama grubunda %30 ve hem kadının hem de
erkeğin aşılanması bu oranı %44 yapabilir. Şu anda,
erkeklerdeki immün sistemin HPV VLP’e karşı cevabı
hakkında çalışmalar başlamış olsa da, bilgiler çok azdır. Erkeklerin de VLP ile immünizasyonunun kadınlarda olduğu gibi serum immün cevabını artıracağı
düşünülmektedir.
Diğer HPV tiplerinin dahil edilmesi: VLP immünizasyonu ile elde edilen antikor cevabı genellikle tek bir
HPV tipine spesifiktir. Yakın HPV tipleri için bile dü-
şük bir çapraz reaksiyon ihtimali mevcuttur. On üç
veya daha fazla tip, servikal kanser açısından yüksek
riskli olarak tanımlanmıştır (3). Bu durum önemli bir
soruyu ortaya çıkarmaktadır: kaç farklı HPV tipi aşı
içine katılabilir ve her tip preparatta belirli bir antijen
dozu içermeli midir? (18).
Şekil 1 servikal kanserdeki ana HPV tiplerinin,
Avrupa için yapılan araştırmalardan tahmin edilen
kümülatif miktarını göstermektedir. Ayrıca HPV tiplerinin aynı oranda kombinasyonuna dayandırılabilen servikal kanser vakalarının tahmin edilen sayısını
da göstermektedir. GLOBOCAN tarafından 2002’de
yayınlanan en son tahminlere göre, Avrupa da yaklaşık olarak 60000 yeni kanser vakası görülmektedir
(24). Eğer risk grubundaki bütün kadınlar %100 etkili
HPV 16 aşısı ile aşılanacak olursa 39000 yeni servikal
kanser vakası önlenebilir. Aşıya HPV 18 de eklenirse, bu sayı 43000 olur (yıllık olarak %71.5 azalma).
Oktavalan bir aşı, insidansı %88’e düşürebilir. Bu basit hesaplama insidansın daha da düşürülmesine yol
açabilecek çapraz koruma veya replasmanın olmaması
farz edilerek yapılmıştır. Replasmandan kastedilen aşı
kokteylinin içinde bulunmayan tiplerin elimine edilen tiplerin yerine karsinojenik rol almasıdır. Beş yıllık faz 2b çalışması bu tezi desteklememiştir. Dahası,
GSK’nın ASO4 adjuvan kullanarak yaptığı HPV 16-18
aşı (Cervarix®) çalışmasında HPV 16 ve 18 ile ilişkili
diğer tipler için kısmı çapraz koruma gösterilmiştir.
Koruma anlamlı olarak %94.2 (%95 CI: %63.3–99.9),
yeni HPV 45 ve HPV 31 enfeksiyonları için %54.5’dir
(%95 CI: %11.5–77.7).
Tarama ve HPV aşısının kombinasyonu: Mevcut L
1
VLP aşıları bütün onkojenik tipleri içermemektedir
ve bu aşılar HPV ile etkilenmemiş kızları ve çok az
etkilenmiş veya etkilenmemiş kadınları korumayı
amaçladığı sürece tarama gerekli olacaktır. Onlu yaş-
lardaki kızlar için hazırlanan aşılama programı kanser insidansında 2-3 dekaddan sonra gözle görülür bir
azalma sağlayacaktır.
Aşılama, aşılanmış bireylerin daha ileri yaşlarda taranmaya başlamasına, artan intervallerle taramaya ve
prekürsör lezyonların takip ve tedavi yükünün azalmasına sebep olacaktır. Verimlilik stratejisinin araştırıldı-
ğı bir çalışmada, 30 yaşında başlayan ve her 5 yılda
bir yapılan konvansiyonel sitolojik taramanın yaşam
boyu kanser riskinde %67 azalma ile sonuçlandığı hesaplanmıştır. HPV 16 ve 18’e karşı aşılama da eklendiği
zaman %80 etkinlikle %89 azalmaya sebep olacaktır.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
O T H E R
H P V 52
H P V 35
H P V 56
H P V 45
H P V 31
H P V 33
H P V 18
H P V 16 6 5 .4 %
7 1 .5 %
7 7 .1 %
8 1 .2 %
8 4 .1 %
8 5 .6 %
8 6 .8 %
8 7 .8 %
1 0 0 .0 %
+ 6 .1 %
+ 5 .6 %
+ 4 .1 %
+ 2 .9 %
+ 1 .6 %
+ 1 .2 %
+ 1 .0 %
+ 1 2 .2 %
3 9 .2 4 0
4 2 .9 0 0
4 6 .2 6 0
4 8 .7 2 0
5 0 .4 6 0
5 1 .3 6 0
5 2 .0 8 0
5 2 .6 8 0
6 0 .0 0 0
( % )
Şekil 1. Servikal kanser için HPV tiplerine göre kümülatif oranlar (4)154 • Haziran 2010 • Gülhane Tıp Derg Dede
Sağlık otoriteleri ve bakım sağlayanlar, taramanın
ve aşılamanın birbirini tamamlayan unsurlar oldu-
ğunu unutmamalıdır (25). Taramanın aşılama programının başlaması nedeniyle göz ardı edilmesi paradoksal olarak servikal kanser riskinde bir artışa neden
olabilir.
HPV için laboratuvar testleri: HPV kültürde çoğaltı-
lamaz. HPV’nin saptanması, HPV genetik bilgisinin
tayinini gerektirir (test formatlarının çoğunda DNA).
Testler duyarlılık ve tip spesifikliği bakımından bü-
yük değişkenlik gösterir. Örneğin alındığı anatomik
bölge ve alınma yöntemi tayini etkiler. Sadece Digene
Hybrid Capture 2 (HC2) yüksek riskli HPV DNA testi
A.B.D. Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından klinik
kullanım için onaylanmıştır. HC2 yüksek risk testi
nükleik asid hibridizasyonunu kullanır ve 13 yüksek
riskli tipi (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59 ve 68) saptar. Sonuçlar pozitif veya negatif şeklinde bildirilir ve tipe spesifik değildir. HC2 yüksek
risk testi kuşkulu Papanicolaou (Pap) test sonuçları-
na (anlamlılığı bilinmeyen atipik skuamoz hücreler
(ASC-US)) sahip kadınlarda triyaj olarak ve 30 yaşın
üzerindeki kadınlarda servikal kanser taramasında
Pap testiyle kombine şeklinde onaylanmıştır. Bu test
erkeklerde klinik yönden endike değildir ve kullanım
için onaylanmamıştır.
HPV epidemiyolojisi ve temel araştırma çalışmaları
tipik olarak HPV tipine spesifik ve belirli formatlarda
kantitatif sonuçlar veren nükleik asid amplifikasyon
yöntemlerini kullanılır. Epidemiyolojik çalışmalarda
en sık kullanılan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
testleri L
1
geninin genetik olarak korunmuş bölgelerini hedefler. Bu konsensus testleri HPV’yi çoğaltmak
için tasarlanmıştır ve daha sonra tipler spesifik hibridizasyon, restriksiyon enzim kesimi veya dizi analiziyle belirlenir. Kuadrivalan HPV aşısıyla ilgili çalış-
malarda, her HPV aşısıyla ilgili çalışmalarda, her HPV
tipinin L
1
, E
6
ve E
7
genini spesifik olarak tayin etmek
için çoklu testler kullanılmıştır. En sık kullanılan
HPV seroloji testleri L
1
viral proteine karşı antikorları saptamak üzere tasarlanmış, VBP’ye dayalı enzim
immünoanalizleridir.
Non-onkojenik HPV’lere karşı aşılama: HPV tip 6 ve
11, genital siğillerin %90’ından fazlasına sebep olmaktadır (26). Serviksin düşük “grade”li ve nonprogresif yüksek “grade”li displastik lezyonları, bu
tiplerden veya varsa, diğer non onkojenik tiplerden
dolayı olabilir. Dahası HPV tip 6 ve 11 nadir durumlarda ciddi hastalıklara sebep olmaktadır. HPV 6 ve 11
fatal olabilen çok ağır bir hastalık olan rekürren respiratuvar papillomatozun en sık nedenidir. BuschkeLowenstein veya dev kondilom olarak adlandırılan
vulva, penis ve anüsün tümörleri de bu HPV tipleri ile
ilişkilidir. Bu tümörler malignite için düşük potense
sahiptir, fakat fatal olabilir. MSD tarafından üretilen
aşı HPV 6 ve 11 için L
1
VLP içermektedir. Faz 2 çalış-
malar dış genital lezyonlara karşı tam koruma göstermiş olsa da, istatistiksel olarak anlamlı sonuç sergileyebilmesi için gücü yetersiz bulunmuştur. Yüksek
klinik ve istatistiksel anlamlı koruma, faz 3 çalışmalarında gösterilmiştir.
HPV enfeksiyonlarının tedavisi: HPV enfeksiyonları
tedavi edilmez; tedavi HPV ile ilişkili lezyonlara yö-
neliktir. Genital siğiller ve servikal, vajinal ve vulvar
kanser öncüllerinde tedavi seçenekleri lezyonu uzaklaştırmak için çeşitli lokal yaklaşımları içerir (örneğin
kriyoterapi, elektrokoter, lazer tedavisi ve cerrahi eksizyon). Genital siğiller topikal farmakolojik ajanlar
ile de tedavi edilir. Sınırlı verilere dayanarak, HPV’ye
bağlı lezyonların mevcut tedavileri enfeksiyona yatkınlığı azaltabilir, ancak tamamen ortadan kaldırmaz.
Aşılarda L1’e ek olarak HPV proteinlerinin dahil edilmesi: L
1
VLP’ye ek olarak diğer HPV proteinlerinin de
aşıya eklenmesi yüksek teknoloji ve maliyet gerektirmektedir. L
1
ve L
2
kombinasyonu anti-L
2
’nin heterolog HPV tiplerine karşı koruma sağlamasından beri
umut verici görünmektedir. Erken antijenlerin (E
6
-E
7
)
de eklenmesi L
1
VLP komponentine karşı antikor cevabı ile hücresel immün cevabın meydana çıkarılıp
çıkarılamayacağını belirlemek için araştırmalar devam etmektedir (20). Eğer böyleyse terapötik ve profilaktik aktivitesi olan hayali aşının geliştirilmesi için
yeni bir yol açılacaktır (27).
Sonuç ve tavsiyeler
Şimdiye kadar yayınlanan faz 2b ve faz 3 çalışmaların sonuçları L
1
VLP HPV aşılarının güvenilir ve iyi
tolere edilebilir olduğunu göstermiştir. HPV ile karşı-
laşmamış bayanlarda çok yüksek oranda HPV persistan enfeksiyon ve aşıda mevcut HPV tipleri ile oluşan
CIN’ler için koruma sağlamaktadır.
Şu an sadece profilaktik aşılar umut vericidir.
Profilaktik aşılar gelecekte önemli sağlık yararları sağ-
larken, servikal taramanın da enfekte olan kadınlarda
mutlaka devam ettirilmesi gerekmektedir.
HPV tiplerinin çok çeşitli olması ve gelecek aşıların tipe spesifik olması sebebiyle profılaktik aşıların
servikal kanserleri eradike edeceği söylenemez. En
önemli HPV tiplerinin elimine edilerek riskte azalma
sağlanması, maliyet ve tarama programının zamanını
ve aralığını etkileyecek fakat önüne geçemeyecektir.
Hangi HPV tipinin popülasyonda yaygınlaştığının
belirlenmesinin devamlı gözlemlenmesi, erken gö-
rüntüleme veya doldurma fenomeni, uygun olmayan
aşılama fenomeni veya diğer aşılama başarısızlık nedenleri için gerekli olacaktır.Cilt 52 • Sayı 2 Profi laktik HPV aşıları • 155
Kuadrivalan veya bivalan HPV aşı önerileri için gerekçe
özeti: Kuadrivalan veya bivalan HPV aşısının varlığı
A.B.D.’de HPV enfeksiyonu ve onun kanser prekürsörleri, servikal kanser, diğer anogenital kanserler ve
genital siğilleri içeren sekellerinin yükünün azaltılması için bir fırsat sunmaktadır. HPV aşısı 9-26 yaş arası
kızlarda/kadınlarda kullanılmak üzere ruhsatlandı-
rılmıştır. Klinik çalışmalar aşının bu yaş grubunda
güvenilir ve immünojenik olduğunu göstermektedir.
16-26 yaş arası kadınlardaki çalışmalar aşının HPV tip
6-11-16 ve 18’e bağlı servikal,vajinal ve vulvar kanser
prekürsörleri, displastik lezyonlar ve genital siğillere
karşı etkin olduğunu göstermiştir. HPV 16 ve 18 servikal kanserlerin yaklaşık %70’inin nedenidir. HPV 6
ve 11 genital siğillerin yaklaşık %90’unun nedenidir.
11-12 yaşındaki kızların rutin aşılaması için öneriler:
HPV aşısının güvenli ve etkili olduğunu gösteren
çalışmalar; 11-12 yaş aşılamanın ardından sağlanan
yüksek antikor titreleri, A.B.D.’de HPV epidemiyolojisi ve ilk cinsel ilişkiye ilişkin veriler ve cinsel etkinli-
ğin ilk birkaç yılında HPV’a yakalanmanın yüksek olduğunu göstermektedir. Aşının en az beş yıl boyunca,
korumada azalmaya ilişkin kanıt olmaksızın koruma
sağladığı gösterilmiştir. Koruma süresini belirleyecek
uzun süreli çalışmalar devam etmektedir. Öneride
maliyet avantajı değerlendirmeleri dikkate alınmış
ve birçok profesyonel organizasyon tarafından 11-12
yaşta önerilen, yerleşmiş genç adölesan sağlık-bakım
viziti de tavsiye edilmiştir. 11-12 yaşında rutin aşı-
lama önerilse de, 13-26 yaşındaki kadınların çoğu
aşılamadan yararlanabilir. Henüz cinsel yönden aktif olmamış kızların aşılamadan tam yarar sağlaması
beklenebilir. Bu yaş grubundaki cinsel yönden aktif
kadınlar aşıdaki bir veya daha fazla HPV tipi ile enfekte olmuş olabilirse de, A.B.D.’deki tipe spesifik prevalans çalışmaları cinsel yönden aktif kadınların küçük
bir yüzdesinin aşıdaki dört HPV tipinin tümüyle enfekte olduğunu ortaya koymaktadır. Kuadrivalan aşı
çalışmalarına katılan 16-24 yaş arası Kuzey Amerikalı
kadınlardan elde edilen bu veriler genel A.B.D. popü-
lasyonundan aynı yaştaki kadınlara göre cinsel ilişki
kurmuş olma olasılığı daha yüksek kadınlara aittir.
Cinsel yönden aktif bu kadınlarda yaşam boyu seks
partnerlerinin ortalama sayısı çalışmaya katılanlar ve
genel A.B.D. popülasyonu ile benzerdir. Cinsel açıdan
aktif bir kadın popülasyonuna uygulandığında genel
aşı etkinliği daha düşük olabilecek ve ilerleyen yaş ve
artan seks partnerleri sayısıyla birlikte HPV ile karşı-
laşma olasılığı ile azalacaksa da, bu yaş grubundaki
kadınların çoğu aşılamadan en azından kısmi yarar
sağlayacaktır.