İkiz olgu raporunda tuz kaybının farklı klinik yansıması: izole hipoaldosteronizm

PDF Dosyası: 

arastirmax_1547_pp_143-147.pdf

Giriş
İzole aldosteron eksikliği nadir görülen endokrin
bir patoloji olup, sıklıkla konjenital adrenal hiperplazinin (KAH) bir bulgusu olarak karşımıza çıkmaktadır.
Aldosteron hormonunun izole eksikliği, CYP11B2
(Aldosteron sentetaz) geninin mutasyonu sonucu gelişmektedir (1-3). Aldosteron sentez kusuruna bağlı
olarak, plazma renin aktivitesinde ve steroid öncülerinde (deoksikortikosteron, kortikosterone ve 18-OH
deoksikortikosteron) artış gözlenirken, geç tanı alan
olgularda gelişme geriliği gözlenmektedir (2,3). Bu
olgu raporunda, yenidoğan yoğun bakım ünitesinde
prematürite ve komplikasyonları nedeniyle izlenirken inatçı hiponatremi ve hiperpotasemisi gelişen,
KAH tanısı dışlanmış, fludrokortizon tedavisine yanıt
veren ve klinik bulguları birbirinden farklı olan izole
aldosteron eksikliği tanısı alan ikiz prematüre olgular
sunulmuştur.
Olguların Sunumu
Olgu 1
On dokuz yaşındaki annenin 1. gebeliğinden 30.
gebelik haftasında prematüre ikiz eşi olarak sezaryen
ile 1350 gr ağırlığında doğan erkek bebek solunum
sıkıntısı, pulmoner hemoraji, nekrotizan enterokolit
(Evre II) ve intraventriküler kanama (Evre 1) tanıları
ile başka bir merkezde izlenirken, postnatal 12. gü-
nünde gelişen inatçı ve tekrarlayan hiponatremi (Na:
131 mEq/L, K: 5 mEq/L) nedeni ile serebral tuz kaybı,
uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) sendromu (serum ozmolaritesi 249 mOsm/L, idrar ozmolaritesi 400
mOsm/L ) ve KAH [bazal 17-OH progesteron: 23.01
ng/mL, kortizol: 13 μg/dL, aldosteron: 103.2 pg/mL
(31-35 gebelik normali: 19-141 pg/mL), plazma renin
aktivitesi (PRA): 5.16 ng/mL/h (Normali: <16)) ön tanıları nedeniyle tetkik edildiği öğrenildi. Hiponatremi
nedeniyle aralıklı olarak intravenöz sodyum defisit
tedavisi aldığı ve kliniğimize yönlendirilmeden önce
6 mEq/kg/gün dozunda oral sodyum klorür (NaCl)
* Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Ünitesi
** Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Nefroloji Ünitesi
*** Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Bölümü
Ayrı basım isteği: Dr.Ayhan Abacı, Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Çocuk Endokrinoloji Ünitesi, Keçiören, Ankara
E-mail: ayhanabaci@gmail.com
Makalenin geliş tarihi: 16.12.2009 • Kabul tarihi: 18.05.2010144 • Haziran 2010 • Gülhane Tıp Derg Abacı ve ark.
tedavisine başlandığı öğrenildi. Epikrizinden dış merkezdeki izleminde (postnatal 22.-48. gün) sodyum
değerlerinin düşük (serum Na: 116-133 mEq/L), potasyum değerlerinin yüksek (5.1-6.9 mEq/L) seyrettiği
ve hipertansiyon gözlenmediği öğrenildi. İzleminde
hiponatremisine (Na: 130 mEq/L) potasyum yüksekliklerinin (K: 6.1 mEq/L) eşlik etmesi üzerine olası
endokrinolojik patolojiler açısından kliniğimize yönlendirildi (postnatal 70. gün).
Fizik muayenesinde [postnatal 70. gün (gebelik haftasına göre düzeltilmiş yaşı, 1/365 gün)]; vücut ağırlı-
ğı: 1910 gr (<3 p), boy: 47 cm (<3 p) idi. Penis gergin
boyu 2.1 cm, skrotum hafif pigmente görünümde,
testisler inguinal kanalda 0.5 ml olarak palpe edildi.
Diğer sistem muayeneleri normaldi. Öz geçmiş ve soy
geçmişinde özellik saptanmadı. Anne ve baba arasında akrabalık yoktu ve yaşayan ilk çocuklarıydı.
Laboratuvar incelemesinde Na:132 mEq/L, K: 6.5
mEq/L, Cl: 94 mEq/L, glikoz: 90 mg/dL, Ca: 10.5 mg/
dL, P: 5.3 mg/dL, idrar PH: 7, dansitesi: 1015, kan gazı:
pH: 7.39, PCO2
: 32.9 mmHg, HCO3: 19.5 mEq/L,
FT4: 0.94 ng/dL, TSH: 2.28 mIU/L idi. Kraniyal ve
renal patolojilere yönelik yapılan ultrasonografisi ve
tomografisi normal saptandı.
Hiperpotasemi tedavisini (Glikoz, insülin, NaHCO3)
takiben hastaya 8 mEq/kg/gün dozunda NaCl ve potasyum bağlayıcı granül (1 poşet 15 gr) (2x2 gr/kg,
takipte 4x2 gr/kg çıkıldı) tedavisi başlandı. Tedavinin
4. gününde Na: 138 mEq/L, K: 4.4 mEq/L seviyelerine
ulaştı.
Tedavi alırken yapılan diğer tetkiklerinde ADH: 5.13
pmol/L (Normali: 1-5) (eş zamanlı kan ozmolaritesi:
288 mOsm/kg), PRA: 9.17 ng/mL/h (Normali<16.6),
serum aldosteron: 57.07 ng/dL (Normali: 5-90 ng/
dL), Fraksiyone sodyum (FeNa) atılımı %1 olarak
saptandı.
İzlemde, potasyum değerlerinin yüksek seyretmesi
nedeniyle (K: 7.3 mEq/L), diğer tedavilere ilave olarak tedavinin 12. gününde fludrokortizon (2X0.1 mg)
eklendi. Fludrokortizon ilavesi ile serum potasyum
2.1 mEq/L düzeyine kadar düştü. Tedaviye 8 gün ara
verildikten sonra izlemde serum potasyum değerinin
5.5 mEq/L olması üzerine fludrokortizon (1X0.05
mg) tedavisine tekrar düşük dozdan başlanıldı ve potasyum düzeyine göre dozu ayarlandı.
İzlemde, izole hipoaldosteronizm tanısını doğ-
rulamak amacıyla oral fludrokortizon ve NaCl tedavileri kesildi ve 5 gün sonra tetkikler tekrarlandı.
Tetkiklerinde Na: 132 mEq/L, K: 5.4 mEq/L, idrar
ozmolaritesi: 281.5, kan ozmolaritesi: 287 mOsm/L,
serum aldosteron: 67.7 ng/dL (Normali: 5-90), renin:
>500 uIU/mL (Normali: 2.8-39.9), PRA: 36.5 ng/mL/h
(~3 kat yüksek) olarak saptandı. KAH ön tanısıyla tedavi alırken ve tedavi kesildikten sonra yapılan kısa
etkili intravenöz ACTH (62.5 μg/doz) testi (4) normal
olarak saptandı (Tablo I).
Taburcu edilmeden önceki antropometrik parametreleri (postnatal 152. gün) (Düzeltilmiş yaş: 2 ay 14
gün); vücut ağırlığı: 3350 gr (<3 p, SDS: -2.27), Boy: 53
cm (3-10 p, SDS:-1.52), baş çevresi: 46 cm (3-10 p) idi.
Hasta şu an 7. ayında (düzeltilmiş yaşı: 4.5 ay) 8 mEq/
kg/gün dozunda NaCl ve fludrokortizon (2x0.5mg) tedavisi alıyor (düzeltilmiş yaşa göre (4.5 ay) vücut ağırlığı: 6 kg (3-10 p), Boy: 60 cm (3-10 p), Na: 138 mEq/L,
Cl: 103 mEq/L, K: 4.6 mEq/L, renin: 0.5 uIU/mL).
Olgu 2
İkiz eşi olarak, 30. gebelik haftasında 1350 gr ağırlı-
ğında sezaryen ile doğan erkek hasta kontrol amaçlı
endokrin polikliniğine getirildi. Öyküsünden herhangi bir şikayetinin olmadığı öğrenildi. Fizik muayenesinde; (düzeltilmiş yaş; 2 ay 22 gün) vücut ağırlığı: 4.7
kg (3-10 p), boy: 57.5 cm (10-25 p), baş çevresi: 40 cm
(25-50 p) olarak saptandı. Genitoüriner sistem muayenesinde, penis gergin boyu: 2.0 cm, testisler skrotumda ve 0.5 ml olarak palpe edildi. Diğer sistem muayeneleri normaldi. Laboratuvar incelemesinde Na: 134
mEq/L, K: 5.3 mEq/L, Cl: 98 mEq/L, serum aldosteron:
95.9 ng/dL (Normali: 5-90), renin: >500 uIU/mL olarak
saptandı. Hastaya 4 mEq/kg/gün dozunda NaCl tedavisi başlandı. İzlemde, 3 ay 20 günlük (düzeltilmiş yaş)
ve herhangi bir şikayeti yok iken yapılan kontrolünde
Na: 135 mEq/L, K: 6.5 mEq/L, Cl: 100 mEq/L, serum
aldosteron: 103.5 ng/dL (Normali: 5-90), renin: >500
uIU/mL olarak saptanması üzerine tedaviye fludrokortizon (1x0.05 mg) eklendi. Hasta şu an 4 ay 20 günlük
(düzeltilmiş yaş) olup, fludrokortizon (1x0.05 mg) ve
NaCl (4 mEq/kg/gün) tedavisi alırken yapılan kontrolünde Na: 136 mEq/L, K: 4.8 mEq/L, Cl: 101 mEq/L,
renin: 48 uIU/mL olarak saptanmıştır.
Tablo I. ACTH stimülasyon testi sonuçları
ACTH testi Postnatal 73. gün (Tedavi altında) Postnatal 100. gün (Tedavi kesildikten sonra)
17-OH PG (ng/mL) Kortizol (ug/dL) ACTH (pg/mL) 17-OH PG (ng/mL) Kortizol (ug/dL) ACTH (pg/mL)
0. dakika 3.37 19.16 208 3.12 18.36 238
60. dakika 13.74 19.87 3.8 26.6Cilt 52 • Sayı 2 İzole hipoaldosteronizm • 145
Tartışma
Aldosteron hormonunun temel fonksiyonu, intravasküler volüm regülasyonunu ve distal nefronlardan (distal ve kortikal toplayıcı tübül) sodyumun
emilimine ve potasyum atılımına neden olarak elektrolit dengesini sağlamaktır (3,5). Aldosteron, adrenal bezin korteks kısmının zona glomerülozasında
kolesterolden dört enzimatik [kolesterol desmolaz
(CYP11A), 21-hidroksilaz (CYP21), 3-beta hidroksisteroid dehidrogenaz ve aldosteron sentaz (CYP11B2)]
basamak sonucu sentezlenmektedir (3). Kortizol sentezinde fonksiyon gören CYP11B1 geni daha çok adrenal bezin zona fasikülatasında eksprese olmakta ve
ACTH’nın kontrolü altında iken, aldosteron sentezi
CYP11B2 geni tarafından zona glomerülozada olmakta ve plazma-renin-anjiyotensin sisteminin kontrolü
altındadır (6). İki patolojinin kalıtımsal geçişi otozomal resesiftir (6-8). CYP11B2 mutasyonunda konjenital hipoaldosteronizm (aldosteron sentaz defekti),
CYP11B1 gen mutasyonunda KAH’ın klinik bulguları gelişmektedir (6). Bu olgu raporunda, izole hipoaldosteronizm tanısı alan ve farklı klinik bulgularla
başvuran ikiz prematüre olgular sunulmuştur.
İzole hipoaldosteronizme bağlı klinik bulgular yaşamın ilk birkaç günü veya haftası içersinde görülmektedir. Aldosteron sentezindeki kalıtımsal bozukluğun
en önemli bulguları hipovolemi, hiponatremi ve
hiperpotasemidir (3,6). Kusma, kilo alamama ve dehidratasyona ikincil gelişen periferik dolaşım bozukluğuna bağlı olarak, siyanoz, taşikardi, hipotansiyon,
asidoz ve prerenal azotemi de gözlenebilir (3). Yaşla
birlikte klinik bulgular değişkenlik gösterebilir ve
klinik bulgular KAH kadar ağır olmamaktadır. (3,9).
İlk olgumuz, gelişen prematürite komplikasyonları
nedeniyle yenidoğan yoğun bakım ünitesindeki izleminde gelişen inatçı hiponatremi, hiperpotasemi ve
yeterli kilo alamama bulguları ile tanı alırken, ikiz eşi
hiçbir klinik bulgusu yok iken kardeşindeki mevcut
bulguları nedeniyle yapılan rutin inceleme sonucu
tanı almıştır.
KAH otozomal resesif geçiş gösterir ve görülme sıklığı 1/15000-1/20000’dir. Olguların 2/3’ü tuz kaybettirici tiptedir ve tedavi edilmeyen olgularda adrenal
yetersizliğe özgü klinik bulgular doğumdan sonra ilk
2 hafta içerisinde görülür (3). Kızlarda KAH maskülinizan bulgular nedeniyle tanı alırken, erkek olgularda tanı daha güçtür. Tanı 17-OH progesteron düzeyindeki yükseklik veya ACTH testine abartılı 17-OH
progesteron yanıtının elde edilmesi ile konmaktadır
(3). Klinik bulguları olan ilk olguda KAH’ın dışlanması amacıyla iki kez yapılan ACTH testinin normal
saptanması üzerine bu tanıdan uzaklaşılmıştır.
Psödohipoaldosteronizm otozomal resesif (OR) ve
dominant (OD) geçiş gösteren tip 1 ve tip 2 olmak
üzere iki farklı tipi ve farklı klinik bulguları olan, nadir görülen endokrin bir patolojidir. Hiponatremi, hiperpotasemi ve metabolik asidoz ayırıcı tanısında dü-
şünülmesi gerekir (10). Psödohipoaldosteronizm tip
1’de (OR, OD) reseptör düzeyinde aldosterona duyarsızlık söz konusu iken, tip 2’de (OD) aldosteron sinyal
yolağında bozukluk söz konusudur (11). Serum aldosteron ve renin düzeyleri oldukça yüksek (Tip 1), normal veya düşük (Tip 2) olabilir (5,11). OR geçiş gösteren sistemik formunda (Tip 1) böbrek dışında kolon,
ter ve tükrük bezlerinden de sodyum kaybı olmaktadır. Tip 1 formunda klinik bulgular diğer tiplerine göre
daha ağırdır ve ilk 2 hafta içinde bulgu vermektedir
(11). Sistemik formun en önemli klinik bulgusu akci-
ğerdeki sıvının yeterince emilememesine bağlı olarak
enfeksiyon bulguları olmaksızın gelişen öksürük, hı-
şıltı gibi sık tekrarlayan akciğer konjesyonuna ait bulgulardır (11). Bizim olgularımızın ikisinde de bu klinik
bulgular yoktu. Psödohipoaldosteronizm olgularında
aldosterona rezistans nedeniyle verilen oral fludrokortizon tedavisine de yanıt alınamaz (12). Bu olgu
raporunda, tedavi amaçlı verilen fludrokortizona yanıt izole hipoaldosteronizm tanımızı desteklemiştir.
Psödohipoaldesteronizm düşünülen vakalarda kistik
fibrozis ile ilişkili psödo-Bartter sendromu ayrıcı tanı-
da düşünülmelidir. Bu olgularda serum renin ve aldosteron düzeyi de psödohipoaldosteronizmde olduğu
gibi yüksektir (13). Psödo-Bartter sendromu hiponatremi, hipokalemi hipokloremi ve metabolik alkaloz
ile karakterize, kistik fibrozisin de içinde bulunduğu
birçok böbrek dışı patolojilerden kaynaklanan klinik
bir tablodur (13). Psödohipoaldosteronizm olgularında metabolik asidoz, hiperpotasemi, FeNa atılımında
artış gözlenirken, kistik fibrozisli olgularda hipopotasemi, metabolik alkoloz ve FeNa atılımda azalma gözlenmektedir (3,14). Psödohipoaldosteronizmde ter
yolu ile sodyum kaybı olabileceği için, iki patolojik
durumu ayırt etmede ter testi güvenilir değildir. Bu
olgu raporunda, renin yüksekliğine rağmen aldosteron düzeyinin yüksek olmaması, fludrokortizon tedavisine yanıt alınması, üriner sistem anomalisi ve idrar
yolu enfeksiyonunu destekleyecek patolojiler saptanmaması nedeni ile kalıcı ve geçici psödohipoaldosteronizm tanısından uzaklaşılmıştır.
İzole hipoaldosteronizm, ilk kez Russel ve ark. tarafından 1960 yılında rapor edilmiştir. Tedavi edilmeyen olgularda serum sodyum düzeyi 120-130 mEq/L
seviyelerinde iken, serum potasyum düzeylerinin
6-8.5 mEq/L seviyelerinde seyrettiği bildirilmektedir.
PRA özellikle küçük çocuklarda ve yenidoğan döneminde oldukça artmış (~100 kat) olmasına karşın, 146 • Haziran 2010 • Gülhane Tıp Derg Abacı ve ark.
erişkin dönemde normal olabilir (3). İlk olgumuzda
tedavi alırken bakılan PRA normal iken, izlemde tedavisi 4 gün kesildikten sonra bakılan PRA’de 3 kat artış
saptanmıştır. Bu bulgu da izole hipoaldosteronizm tanısını desteklemekteydi. İkinci olgu, birinci olgudaki
gibi ağır büyüme gelişme geriliği ve beslenme zorlu-
ğu gibi herhangi bir klinik bulgu ile başvurmamıştı.
İkiz eşi olduğu için yapılan rutin tarama sonrası tanı
almıştı. Bu bulgular, izole hipoaldosteronizm tanılı
olguların genetik mutasyonun ağırlığına göre farklı
klinik ve laboratuvar bulgular ile başvurabileceklerini
ve her zaman klinik bulguların ağır olmayabileceğini
göstermektedir.
İzole aldosteron sentez defekti, 11-beta hidroksilaz (CYP11B2) ve kortikosteron metiloksidaz enzim
(CYP11B2) defektleri sonucu gelişmektedir ve klinik
bulguları benzerdir (3). Kortikosteron metiloksidaz
tip 1 (18-hidroksilaz) ve tip 2 (18-oksidaz) olmak üzere iki formu tanımlanmıştır (3,9). 11-beta hidroksilaz
(CYP11B2) deoksikortikosteronu kortikosterona, kortikosteron metiloksidaz tip 1 ise kortikosteronu 18-(OH)-
kortikosterona, kortikosteron metiloksidaz tip 2 ise
18-(OH)-kortikosteronu aldosterona çevirir (3). Bu aks
daha çok renin-anjiyotensin sisteminin kontrolünde
iken, ACTH’nın etkisi minimaldir ve bizim olgumuzda
olduğu gibi hafif yüksek saptanabileceği rapor edilmektedir (15). Tip 2’de, idrar ve kanda 18-hidroksikortikosteron düzeyi belirgin şekilde artış gösterirken (yakla-
şık 100 kat), tip 1’de bu artış orta düzeydedir (3,7,9).
Serum aldosteron düzeyi tip 2’de, özellikle çocuk ve
erişkin olgularda normal düzeylerde rapor edilmektedir (3). Kayes-Wandover ve ark. yenidoğan döneminde
de elektrolit bozukluğu ile uygunsuz olarak aldosteron
düzeylerinin düşük veya normal olabileceğini vurgulamışlardır (1). Kortizol ve cinsiyet hormon düzeyleri
ise normaldir. Bu olgularımızda, 18-hidroksikortikosteron düzeylerine ailenin maddi nedenlerinden dolayı
bakılmamış olmasına karşın, renin düzeylerinin yüksek, aldosteron düzeylerinin normal olması daha çok
tip 2’yi düşündürmüştür. Mutasyon çalışması için yurt
dışındaki birkaç merkez ile temasa geçilmesine karşın,
talep edilen yüksek maliyet nedeniyle şu an için genetik çalışma yapılamamıştır.
İzole hipoaldosteronizm tanısı alan olguların tedavisinde oral NaCl (2 g/gün) ve fludrokortizon (0.1-0.3
mg) önerilmektedir. Özellikle olguların büyük çoğunluğunun 3-4 yaşından sonra asemptomatik oldukları ve tedavi edilmeseler bile elektrolit düzeylerinin
normal olabileceği bildirilmektedir (3). Tuz kaybı ile
giden KAH ve izole hipoaldosteronizm vakalarında
artan yaşla birlikte ilave tuz ve fludrokortizon ihtiyacındaki azalmanın mekanizması ise halen tam olarak bilinmemesine karşın, çocukluk döneminde tuzlu
gıdalara karşı gelişen tat duyusu nedeniyle gıdalarla
alınan tuz tüketiminin artmasına bağlı olarak ilaveten tuz ihtiyacına gerek duyulmadığı belirtilmektedir
(3,16,17). Stapenhorst aldosteron sentaz eksikliği olan
olgularda KAH’lı olgularda olduğu gibi yaşla birlikte
fludrokortizon ve tuz ihtiyacının azalabileceğini ve
bu vakaların da hipopotasemi ve hipertansiyon açı-
sından yakın izlenmesi gerektiğine dikkat çekmiştir
(17). Bu olgularımızda elektrolit bozukluğu, sodyum
ve fludrokortizon tedavileri ile normal sınırlara gelmiştir. İzlemde klinik ve laboratuvar sonuçlarına göre
tedavinin kesilip kesilmeyeceğine karar verilecektir.
Sonuç olarak, ilk olgumuzda elektrolit bozukluğu ve
büyüme gelişme geriliği tanı anında aşikar iken, ikiz
eşi tanıyı ikiz eşindeki patolojik bulgular nedeniyle
rutin tarama sırasında herhangi bir şikayeti olmadığı
dönemde almıştır. Gerçekte, ilk olgu mevcut diğer patolojileri nedeniyle izlenirken ve kilo alamama nedeniyle araştırılırken rutin taramalar sırasında saptanan
elektrolit bozuklukları ile tanı aldığını düşünmememize karşın, bu olguların özellikle yenidoğan döneminde tedavi edilmedikleri takdirde ağır klinik bulgular ile başvurabilecekleri akıldan çıkarılmamalı ve
inatçı hiponatremi, hiperpotasemi ayırıcı tanısında
izole hipoaldosteronizm düşünülmelidir.