Kronik miyeloproliferatif hastalık ve miyelodisplastik sendrom olgularında Jak2 V617F mutasyonu

Makalenin İngilizce İsmi: 
JAK2 V617F mutation in cases with chronic myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndrome
Makale İçerik Bilgileri
Makale Dili: 
Türkçe
Anahtar Kelimeler: 
Esansiyel trombositemi
JAK2 V617F mutasyonu
miyelofibrozis
miyeloproliferatif hastalık
polistemia vera
Türkçe Özet: 

Kronik miyeloproliferatif hastalıklarda JAK2 geni V617F mutasyonunun
önemli olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızda kronik miyeloproliferatif hastalık
ve miyelodisplastik sendromlu olgularda JAK2 V617F mutasyon sonuçları
sunulmaktadır. Çalışma kronik miyeloproliferatif hastalık ve miyelodisplastik
sendrom tanısı konulan 22 olgu (yedi polisitemia vera, üç esansiyel trombositemi, üç kronik miyelositer lösemi, beş sınıflandırılamayan tip kronik
miyeloproliferatif hastalık, üç miyelodisplastik sendrom ve bir juvenil miyelomonositik lösemi) ile 10 kontrol olgusunda (yedi sekonder eritrositoz ve
üç reaktif trombositoz) gerçekleştirildi. Yedi polisitemia veralı olgudan altı-
sında (%85.7) mutasyon tespit edildi. Yedi sekonder eritrositoz olgusunda
mutasyon tanımlanmadı. Üç esansiyel trombositemi olgusundan birisinde
(%33.3) mutasyon bulundu. Üç reaktif trombositoz olgusunda ve üç kronik
miyelositer lösemi olgusunda mutasyon bulunmadı. Beş sınıflandırılamayan tip kronik miyeloproliferatif hastalık olgusundan birisinde (%20) JAK2
V617F mutasyonu saptandı. Üç miyelodisplastik sendromlu olgu ile juvenil miyelomonositik lösemili olguda mutasyon gösterilmedi. Sonuç olarak,
JAK2 V617F mutasyonunun araştırılması kronik miyeloproliferatif hastalık
düşünülen olgularda özellikle polistemia vera ile sekonder polisteminin ayı-
rıcı tanısında önemli olarak görünmektedir.

Key Words: 
Essential thrombocythemia
JAK2 V617F mutation
myelofibrosis
myeloproliferative disease
polycythemia vera
İngilizce Özet: 

JAK2 gene V617F mutation is reportedly important in chronic myeloproliferative diseases. In this study results of JAK2 V617F mutation in cases
with chronic myeloproliferative disease and myelodysplastic syndrome are
presented. The study was conducted with 22 patients diagnosed to have
chronic myeloproliferative disease and myelodysplastic syndrome (seven
polycythemia vera, three essential thrombocythemia, three chronic myelocytic leukemia, five unclassified chronic myeloproliferative disease, three
myelodysplastic syndrome and one juvenile myelomonocytic leukemia)
and with 10 control cases (seven secondary erytrocytosis and three reactive thrombocythosis). The mutation was detected in six out of seven
polycythemia vera cases (85.7%). No mutation was detected in seven
cases with secondary erytrocytosis. In one out of the three essential thrombocythemia cases (33.3%), the mutation was detected. No mutation was
found in three cases with reactive thrombocythosis and in three cases with
chronic myelocytic leukemia. In one out of five cases with unclassified
chronic myeloproliferative disease (20%), the JAK2 V617F mutation was
positive. No mutation was detected in three cases with myelodysplastic
syndrome and juvenile myelomonocytic leukemia. As a result, determination of the JAK2 V617F mutation seems to be important in patients suspected to have chronic myeloproliferative disease, especially in the differential
diagnosis of polycythemia vera and secondary polycythemia.

Yazar Bilgileri
2. Yazar
Yazar Adı: 
Şefik Güran
Yazar Anabilim Dalı: 
Tıbbi Biyoloji
3. Yazar
Yazar Adı: 
Muhterem Bahçe
Yazar Anabilim Dalı: 
Tıbbi Genetik
4. Yazar
Yazar Adı: 
Kürşat Kaptan
5. Yazar
Yazar Adı: 
Ahmet İfran
6. Yazar
Yazar Adı: 
A.Avni Atay
7. Yazar
Yazar Adı: 
A.Emin Kürekç
8. Yazar
Yazar Adı: 
Cengiz Beyan
Makale Künye Bilgisi
Makalenin Yayımlandığı Dergi: 
Gülhane Tıp Dergisi
Makale Yayın Yılı: 
2009
Cilt/Sayı: 
51
Sayı: 
3
Sayfa Aralığı: 
137-140
PDF Dosyası: 
application/pdf iconarastirmax_1581_pp_137-140.pdf
Makalenin Yayınlandığı Web Sitesindeki Linki: 
Makaleyi Dergi Web Sitesinden İndirin
Referanslar: 

Kaynaklar
1. Mc Lornan DP, Percy MJ, Jones AV, Cross NC, Mc Mullin
MF. Chronic neutrophilic leukemia with an associated
V617F JAK2 tyrosine kinase mutation. Haematologica
2005; 90: 1696-1697.
2. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Cancer Genome
Project. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2
in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;
365: 1054-1061.
3. Kaushansky K. The chronic myeloproliferative disorders
and mutation of JAK2: Dameshek’s 54 year old
speculation comes of age. Best Pract Res Clin Haematol
2007; 20: 5-12.
4. Albitar M, Manshouri T, Shen Y, et al. Myelodysplastic
syndrome is not merely “preleukemia”. Blood 2002;
100: 791-798.
5. Corey SJ, Minden MD, Barber DL, Kantarjian H, Wang
JC, Schimmer AD. Myelodysplastic syndromes: the
complexity of stem-cell diseases. Nat Rev Cancer 2007;
7: 118-129.
6. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of
myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health
Organization criteria and point-of-care diagnostic
algorithms. Leukemia 2008; 22: 14-22.
7. Jones AV, Kreil S, Zoi K, et al. Widespread occurrence of
the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative
disorders. Blood 2005; 106: 2162-2168.
8. Nevruz O, Guran S, Beyan C ve ark. Kronik miyelositer
lösemi dışı kronik miyeloproliferatif hastalığı olan
olgularımızda sitogenetik inceleme sonuçları. Gülhane
Tıp Dergisi 2005; 47: 11-13.
9. Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12
mutations in polycythemia vera and idiopathic
erythrocytosis. N Engl J Med 2007; 356: 459-468.
10. Wang YL, Vandris K, Jones A, et al. JAK2 mutations
are present in all cases of polycythemia vera. Leukemia
2008; 22: 1289.
11. Tefferi A, Spivak JL. Polycythemia vera: scientific
advances and current practice. Semin Hematol 2005;
42: 206-220.
12. Tefferi A, Sirhan S, Lasho TL, et al. Concomitant
neutrophil JAK2 mutation screening and PRV-1
expression analysis in myeloproliferative disorders and
secondary polycythaemia. Br J Haematol 2005; 131:
166-171.140 • Eylül 2009 • Gülhane Tıp Derg Kozan ve ark.
13. Scott LM, Beer PA, Bench AJ, Erber WN, Green AR.
Prevalance of JAK2 V617F and exon 12 mutations in
polycythaemia vera. Br J Haematol 2007; 139: 511-512.
14. Butcher CM, Hahn U, To LB, et al. Two novel JAK2 exon
12 mutations in JAK2V617F-negative polycythaemia
vera patients. Leukemia 2008; 22: 870-873.
15. Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and
treatment of polycythemia vera and essential
thrombocythemia. Blood 2006; 107: 4214-4222.
16. Campbell PJ, Scott LM, Buck G, et al. United Kingdom
Myeloproliferative Disorders Study Group; Medical
Research Council Adult Leukaemia Working Party;
Australasian Leukaemia and Lymphoma Group.
Definition of subtypes of essential thrombocythaemia
and relation to polycythaemia vera based on JAK2
V617F mutation status: a prospective study. Lancet
2005; 366: 1945-1953.
17. Gangat N, Wolanskyj AP, McClure RF, et al. Risk
stratification for survival and leukemic transformation
in essential thrombocythemia: a single institutional
study of 605 patients. Leukemia 2007; 21: 270-276.
18. Levine RL, Belisle C, Wadleigh M, et al. X-inactivationbased clonality analysis and quantitative JAK2V617F
assessment reveal a strong association between clonality
and JAK2V617F in PV but not ET/MMM, and identifies
a subset of JAK2V617F-negative ET and MMM patients
with clonal hematopoiesis. Blood 2006; 107: 4139-4141.
19. Gale RE, Allen AJ, Nash MJ, Linch DC. Long-term serial
analysis of X-chromosome inactivation patterns and
JAK2 V617F mutant levels in patients with essential
thrombocythemia show that minor mutant-positive
clones can remain stable for many years. Blood 2007;
109: 1241-1243.
20. Neuwirtova R, Mocikova K, Musilova J, et al. Mixed
myelodysplastic and myeloproliferative syndromes.
Leuk Res 1996; 20: 717-726.
21. Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL, et al. The JAK2
V617F activating tyrosine kinase mutation is an
infrequent event in both “atypical” myeloproliferative
disorders and myelodysplastic syndromes. Blood 2005;
106: 1207-1209.
22. Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V, et al. JAK2 mutation
1849G>T is rare in acute leukemias but can be found
in CMML, Philadelphia chromosome-negative CML,
and megakaryocytic leukemia. Blood 2005; 106:
3370-3373.
23. Koike K, Matsuda K. Recent advances in the pathogenesis
and management of juvenile myelomonocytic
leukaemia. Br J Haematol 2008; 141: 567-575.
24. Bayraktar Y, Harmanci O, Büyükasik Y, et al. JAK2V617F
mutation in patients with portal vein thrombosis. Dig
Dis Sci 2008; 53: 2778-2783.

Giriş
Kronik miyeloproliferatif hastalıklar (Kronik MPH)
multipotent kök hücrelerin bir veya birkaç kan hücre
serisinde aşırı çoğalması ile karakterize hastalık tablolarıdır. Bu hastalıklar polisitemia vera (PV), esansiyel
trombositemi (ET) ve primer miyelofibrozis olmak
üzere üç ana başlık altında toplanmaktadır (1).
Bir sitoplazmik tirozin kinaz geni olan Janus kinaz 2
(JAK2) 9. kromozomun kısa kolunda bulunan bir gendir (2). JAK2 geninin JH2 domaininde 617. pozisyonda oluşan ve V617F olarak ifade edilen bir mutasyon
sitokinlere aşırı duyarlılığa yol açacak şekilde tirozin
fosforilasyon aktivitesine yol açar. Bu mutasyona
bağlı olarak enzimin fonksiyonel olarak aşırı derecede aktive olması, kan hücrelerinde hematopoetik bü-
yüme faktörlerinin etkisine karşı aşırı duyarlılığa yol
açmaktadır. Bu etki bu hastalıklarda ortaya çıkan bir
veya birkaç kan hücre serisinin aşırı artışını açıklar niteliktedir. JAK2 V617F mutasyonunun PV tanısı alan
tüm olgularda, ET ve primer miyelofibrozis tanısı alan
olguların ise bazılarında bulunduğu bildirilmektedir.
Bu mutasyon bu yönü ile kronik miyeloproliferatif
hastalıklar için önemli bir tanı aracı olmaktadır (3).
Miyelodisplastik sendromlar (MDS) displastik ve
yetersiz sayıda kan hücrelerinin üretimi ve değişen
oranlarda akut lösemiye dönüşüm riski ile karakterize, heterojen bir grup malign kök hücre hastalığı-
dır (4). Bu hastalıklar kendiliğinden veya mutajenik
ajanlara maruziyet sonrasında meydana gelebilmektedir (5).
Çalışmamızda kronik MPH ve MDS’li olgularda
JAK2 V617F mutasyon sonuçları sunulmakta ve elde
edilen bu sonuçlar literatür verileri ile karşılaştırılmaktadır. Çalışma bu hali ile kronik MPH ve MDS’li
olgularda JAK2 V617F mutasyon sonuçlarını içeren
ilk çalışma olmaktadır.
* GATF Tıbbi Genetik BD
** GATF Tıbbi Biyoloji AD
*** GATF Hematoloji BD
**** GATF Çocuk Hematolojisi BD
Ayrı basım isteği: Dr. Şefik Güran, GATF Tıbbi Biyoloji AD, Etlik-06018, Ankara
E-mail: sefguran@yahoo.com
Makalenin geliş tarihi: 10.01.2009 • Kabul tarihi: 01.06.2009138 • Eylül 2009 • Gülhane Tıp Derg Kozan ve ark.
Gereç ve Yöntem
Çalışma 2008 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan miyeloid maligniteler sınıflaması ile
kronik MPH ve MDS tanısı konulan 22 olgu (yedi
PV, üç ET, üç kronik miyelositer lösemi (KML), beş
sınıflandırılamayan tip kronik MPH, bir jüvenil miyelomonositik lösemi (JMML) ve üç MDS) ile 10 kontrol olgusunda (yedi sekonder eritrositoz, üç reaktif
trombositoz) gerçekleştirildi (6). Olguların yaş ve cinsiyet dağılımları Tablo I’de görülmektedir. Olgularda
periferik kan DNA’ları izole edildi ve tanımlanmış
protokol uygulanarak JAK2 V617F mutasyon analizi
yapıldı (Şekil 1) (7). KML’li olgularda tanı sitogenetik
ve/veya FISH analizi ile doğrulandı.
Şekil 1. JAK2 V617F mutasyonuna ait jel görüntüleri: 1. sıra; markır
(belirteç) ΦX174 Hea III kesimi, 2. sıra; distile su, 3. sıra; kontrol
(Heterozigot), 4. sıra; kontrol (Homozigot), 5. ve 6. sıralar; hasta
normal, 7 ve 8. sıralar; hasta heterozigot, 9. sıra; hasta normal
Bulgular
Olgulara ait JAK2 V617F mutasyonu sonuçları
Tablo I’de görülmektedir. Yedi PV’li olgudan altısında (%85.7) mutasyon tespit edilirken, yedi sekonder
eritrositoz olgusunun hiçbirisinde mutasyon pozitifliği saptanmadı. Üç ET olgusundan birisinde (%33.3)
mutasyon mevcut iken, üç reaktif trombositoz olgusundan hiçbirisinde mutasyon tespit edilmedi. Üç
KML olgusundan hiçbirisinde mutasyon bulunmadı.
Kemik iliği sitogenetik incelemesi ile Philadelphia
kromozomu ve/veya FISH analizi ile bcr-abl tespit
edilmeyen; ancak PV, ET veya primer miyelofibrozis
olarak da tanımlanamayan beş sınıflandırılamayan
tip kronik MPH olgusundan birisinde (%20) JAK2
V617F mutasyonu saptandı. Üç MDS’li olgu ile bir
JMML’li olguda mutasyon bulunmadı.
Tartışma
JAK2 mutasyonlarının PV’li olguların neredeyse
tamamında, ET’li ve primer miyelofibrozisli olguların ise yaklaşık olarak yarısında mevcut olduğunun
keşfedilmesi, klasik miyeloproliferatif hastalıklar için
halen kullanılmakta olan tanısal kriterlerin dahi yeniden gözden geçirilmesi ihtiyacını ortaya koymuştur
(6,8).
Duyarlı yöntemler kullanıldığında PV’li olguların
tamamında ekzon 14 veya ekzon 12’de bulunan JAK2
mutasyonu gözlenir (9,10). Birçok çalışmanın ortak
sonucuna göre PV’li olguların %95-97’sinde JAK2 geninin 14. ekzonunda V617F mutasyonu vardır. Bu
mutasyon sekonder polisitemili olgularda ve sağlıklı
kişilerde bulunmaz. Bu nedenle bu mutasyonun varlı-
ğı PV’li olgular ile sekonder polisitemili olguların ayı-
rımı için önemlidir (11,12). Bizim çalışmamızda da
yedi PV’li olgudan altısında (%85.7) mutasyon tespit
edilirken, yedi sekonder eritrositoz olgusunun hiçbirisinde mutasyon pozitifliği saptanmadı. Bir çalışmada
ekzon 14’de V617F mutasyonu bulunmayan PV’li 11
olgunun 10’unda JAK2 geninin 12. ekzonunda dört
Tablo I. Kronik miyeloproliferatif hastalık ve miyelodisplastik sendromlu olguların yaş, cinsiyet dağılımı ve JAK2 V617F mutasyonu
sonuçları
Olgu Kadın/erkek Yaş (Yıl)* JAK2 V617F pozitifliği
Polisitemia vera 7 3/4 47 (23-59) 6/7 (%85,7)
Sekonder eritrositoz 7 3/4 31 (11-64) 0/7 (%0,0)
Esansiyel trombositemi 3 0/3 23 (20-31) 1/3 (%33,3)
Reaktif trombositoz 3 2/1 55(20-74) 0/3 (%0,0)
Kronik miyelositer lösemi 3 0/3 30 (24-47) 0/3 (%0,0)
Sınıflandırılamayan tip kronik miyeloproliferatif hastalık 5 2/3 37 (14-69) 1/5 (%20,0)
Miyelodisplastik sendrom 3 0/3 30 (24-78) 0/3 (%0,0)
Jüvenil miyelomonositik lösemi 1 0/1 7 0/1 (%0,0)
*: Mediyan ortalama (Alt ve üst sınır)
9 8 7 6 5 4 3 2 1 Cilt 51 • Sayı 3 Jak2 V617F mutasyonu • 139
farklı mutasyon tanımlanmıştır (9). Bu mutasyonlar
da 14. ekzondaki V617F mutasyonu gibi büyüme faktörlerine duyarlılığa yol açmaktadır. Polisitemia Vera
Çalışma Grubu tanı kriterlerini tam olarak karşılayan
114 olguluk bir çalışmada ise ekzon 14 V617F mutasyonu 111 olguda (%97) gösterilmiş ve diğer üç hastada da (%3) JAK2 geni 12. ekzonunda mutasyon bulunmuş olup, bu sonuçlar PV’li hastaların tamamında
JAK2 geninin 14. veya 12. ekzonundaki mutasyonlardan birisinin bulunduğunu desteklemektedir (13,14).
Bizim JAK2 V617F mutasyonu tespit etmediğimiz
PV’li olgumuzda 12. ekzonda mutasyon olma olasılı-
ğı yüksek görünmektedir.
Çeşitli çalışmalarda ET’li olgularda JAK2 mutasyonu sıklığı yaklaşık %50 olarak bildirilmiştir (14-16).
Bu mutasyonun varlığı miyeloproliferatif hastalığa
bağlı trombositozu reaktif trombositozdan ayırt etmede yararlı iken, ET, PV ve primer miyelofibrozis
gibi kronik MPH arasında bir ayırım sağlamamaktadır
(18,19). JAK2 mutasyonu varlığı PV, ET veya primer
miyelofibrozis gibi miyeloproliferatif hastalık tanısı
için oldukça spesifik olduğu halde, ET’li olguların ancak yarısında vardır ve reaktif trombositozlu olgularda
bulunmaz. Bizim çalışmamızda da üç ET olgusundan
birisinde (%33.3) mutasyon mevcut iken, üç reaktif
trombositoz olgusundan hiçbirisinde mutasyon tespit edilmedi.
Kronik MPH’ın çoğu KML, PV, ET veya primer miyelofibrozis olarak sınıflandırılabildiği halde, bazen
sınıflandırma yapabilmek mümkün olmamakta ve
bu durum sınıflandırılamayan tip kronik MPH olarak
ifade edilmektedir (20). Çalışmamızda kemik iliği sitogenetik incelemesi ile Philadelphia kromozomu ve/
veya FISH analizi ile bcr-abl tespit edilmeyen, ancak
PV, ET veya primer miyelofibrozis olarak da tanımlanamayan beş sınıflandırılamayan tip kronik MPH
olgusundan birisinde (%20) de JAK2 V617F mutasyonu saptanmıştır. Ancak bu mutasyonun varlığı veya
yokluğu da kronik MPH alt tipleri arasında bir ayırım
sağlamamaktadır.
Bir çalışmada 101 MDS’li hastanın %5’inde JAK2
V617F mutasyonunun varlığı gösterilmiştir (21).
Hematolojik maligniteli 325 olgu ile ilgili bir başka
çalışmada da bu bulgular desteklenmiştir (22). Bizim
çalışmamızda üç MDS’li olgunun hiçbirisinde bu mutasyon tespit edilmedi.
JMML klinik olarak KMML’yi taklit eden, ancak
moleküler olarak farklı olan çocukluk döneminin
ölümcül bir hastalığıdır (23). Olgun miyeloid hücrelerin, genellikle de monositlerin aşırı üretimi ile
karakterize olup, yol açtığı organ infiltrasyonları ve
enfeksiyonlar ile ölüme sebep olur. Çalışmaya dahil
ettiğimiz JMML’li olgumuzda sitogenetik analiz ile
45, XY,-7 saptanır iken JAK2 V617F mutasyonu tespit
edilmedi.
Ülkemizde kronik MPH ve MDS’li hastalarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Sadece Bayraktar
ve ark. portal ven trombozu olan olgularda JAK2
V617F mutasyon sonuçlarını çalışarak yayınlamışlardır (24).
Sonuç olarak, JAK2 V617F mutasyonunun araştırılması kronik MPH düşünülen olgularda önemli görünmektedir. Bu mutasyonun varlığının gösterilmesi, en
azından PV ile sekonder polisitemi arasında ve ET ile
reaktif trombositoz arasında ayırıcı tanı yapabilmek
açısından önemlidir.

Türkiye’nin ilk İşletme Fakültesi olan İstanbul Üniversitesi İşletme Fakültesi bir ilke daha imza atmaya hazırlanıyor. Arastirmax.com "1. Liselerarası İşletme ve Ekonomi Proje Yarışması"nın sponsorlarından biri olmaktan gurur duymakta.