Nadir görülen bir geç distoni nedeni: erişkin başlangıçlı metakromatik lökodistrofi (olgu sunumu)

Makalenin İngilizce İsmi: 
A rare cause of late dystonia: metachromatic leukodystrophy with adulthood onset (case report)
Makale İçerik Bilgileri
Makale Dili: 
Türkçe
Anahtar Kelimeler: 
Epilepsi
Distoni
metakromatik lökodistrofi
Türkçe Özet: 

Metakromatik lökodistrofi aril sülfataz A eksikliği ile karakterize, serebral
beyaz cevherde yaygın simetrik demiyelinizasyonla seyreden ve otozomal
resesif geçiş gösteren bir hastalıktır. Otuz sekiz yaşında erkek hasta 8 yıl
önce başlayan jeneralize tonik klonik nöbet geçirme, eş zamanlı başlayan
tüm vücutta yaygın istemsiz kasılma şikayetleri ile başvurdu. Son 3-4 aydır
yürümesinde dengesizlik, konuşmasında bozulma şikayetinin eklenmiş olduğu öğrenilen hastada jeneralize distoni tespit edildi. Kraniyal manyetik rezonans görüntülemede T2 ağırlıklı aksiyal ve koronal kesitlerde subkortikal,
periventriküler, homojen yaygın hiperintens lezyonlar saptandı. Bu bulgularla
metakromatik lökodistrofi tanısı kondu. Erişkin çağda başlayan metakromatik lökodistrofi, nöbet geçirme ve kişilik değişiklikleri ile kendini gösterebilir.
Bu yazıda metakromatik lökodistrofi tanısı, klinik görünümleri ve tedavi se-
çenekleriyle ilgili olarak bir literatür gözden geçirmesi yaparak, metabolik
hastalıklar içinde yer alan metakromatik lökodistrofinin erişkin başlangıçlı
distonilerde görülebileceğini vurgulamak istedik.

Key Words: 
Epilepsy
Dystonia
metachromatic leukodystrophy
İngilizce Özet: 

Metachromatic leukodystrophy is an autosomal recessively inherited disease, which is characterized by deficiency of arylsulfatase A enzyme and
diffuse symmetrical demyelinization in cerebral white matter. A 38-yearold male patient admitted with the complaints of generalized tonic clonic
seizures and common involuntary contractions in the whole body, which
both had started 8 years ago. Generalized dystonia was detected in the
patient in whom walking and speech disturbances additionally began 3-4
months ago. Diffuse subcortical, periventricular homogenous hyperintense
lesions were detected in T2-weighted axial and coronal scans in cranial
magnetic resonance imaging. The diagnosis of metachromatic leukodystrophy was established with all these findings. Metachromatic leukodystrophy
with adulthood onset may present with seizures and changes in personality.
We would like to emphasize that metachromatic leukodystrophy, one of the
metabolic diseases, may be encountered as a cause of adulthood onset
dystonia by making a literature review about the diagnosis, clinical presentation and treatment choices of the disease in this paper.

Yazar Bilgileri
2. Yazar
Yazar Adı: 
Ebru Ergin Bakar
Yazar Anabilim Dalı: 
Nöroloji
3. Yazar
Yazar Adı: 
Nurşen Kömürcülü
Yazar Anabilim Dalı: 
Ruh Sağlığı ve Hastalıkları
Makale Künye Bilgisi
Makalenin Yayımlandığı Dergi: 
Gülhane Tıp Dergisi
Makale Yayın Yılı: 
2009
Cilt/Sayı: 
51
Sayı: 
1
Sayfa Aralığı: 
45-48
PDF Dosyası: 
application/pdf iconarastirmax_1637_pp_45-48.pdf
Makalenin Yayınlandığı Web Sitesindeki Linki: 
Makaleyi Dergi Web Sitesinden İndirin
Referanslar: 

Kaynaklar
1. Bosch EP, Smith BE. Disorders of peripheral nerves.
In: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD
(eds). Neurology in Clinical Practice. 3rd ed. Boston:
Butterworth-Heinemann, 2000: 1661-1662, 1741-1742,
2076-2077.
2. Rauschka H, Colsch B, Baumann N, et al. Late-onset
metachromatic leukodystrophy: genotype strongly influences phenotype. Neurology 2006; 67: 859-863.
3. Baumann N, Masson M, Carreau V, Lefevre M,
Herschkowitz N, Turpin JC. Adult forms of metachromatic leukodystrophy: clinical and biochemical approach. Dev Neurosci 1991; 13: 211-215.
4. Biffi A, Capotondo A, Fasano S, et al. Gene therapy of
metachromatic leukodystrophy reverses neurological
damage and in deficits mice. J Clin Invest 2006; 116:
3070-3082.
5. Sevin C, Aubourg P, Cartier N. Enzyme, cell and genebased therapies for metachromatic leukodystrophy. J
Inherit Metab Dis 2007; 30: 175-183.
6. Tufan AE. Arilsülfataz A eksikliğinin psikiyatrik bulgularla ilişkisi. Çocuk ve Gençlik Ruh Sağlığı Dergisi 2004;
11: 31-39.
7. Balslev T, Cortez MA, Blaser SI, Haslam RH. Recurrent
seizures in metachromatic leukodystrophy. Pediatr
Neurol 1997; 17: 150-154.
8. Cameron CL, Kang PB, Burns TM, Darras BT, Jones
HR. Multifocal slowing of nerve conduction in metachromatic leukodystrophy. Muscle Nerve 2004; 29:
531-536.
9. Bostantjopoulou S, Katsarou Z, Michelakaki H, Kazis A.
Seizures as a presenting feature of late onset metachromatic leukodystrophy. Acta Neurol Scand 2000; 102:
192-195.
10. Estrov Y, Scaglıa F, Bodamer OA. Psychiatric symptoms
of inherited metabolic disease. J Inherit Metab Dis 2000;
23: 2-6.
11. Kozian R, Sieber N, Thiergart S. Frontotemporal dementia in metachromatic leukodystrophy. Fortschr Neurol
Psychiatr 2007; 75: 549-551.
12. Yatziv S, Russell A. An unusual form of metachromatic
leukodystrophy in three siblings. Clin Genet 1981; 19:
222-227.
13. Nordenbo AM, Tonnesen T. A variant form of metachromatic leukodystrophy in a patient suffering frm
another congenital degenerative neurological disease.
Acta Neurol Scand 1985; 71: 31-36.
14. Ropper AH, Brown RH. Adams and Victors Principles of
Neurology. Türkçe çevirisi. Murat Emre (çeviri ed). 8nci
baskı. Ankara: Güneş Kitabevi, 2006: 68.
15. Özdemir C, Eryılmaz M. Geç distoni, geç diskinezi ve tedavi yaklaşımları. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1999;
9: 152-158.
16. Faerber E, Melvin J, Smergel E. MRI appearances of metachromatic leukodystrophy. Pediatr Radiol 1999; 29:
669-672.
17. Tekşam M, Casey SO, Michel E, Truwit CL. İskemik olmayan lezyonlarda difüzyon ağırlıklı MR görüntüleme.
Tanısal ve Girişimsel Radyoloji 2002; 8: 31-37.

Giriş
Metakromatik lökodistrofi (MLD), aril sülfataz A
eksikliğinin yol açtığı, santral ve periferik sinir sisteminde galactosylceramide-3-O-sulfate (sülfatid) birikimiyle karakterize, bir lizozomal depo hastalığıdır.
İlk kez 1910 yılında tanımlanmıştır. Santral ve periferik sinir sisteminde miyelin dejenerasyonu hastalığa
neden olur. Sinir biyopsisilerinin kristal viyole ve toluidine mavisi ile boyanmasıyla depolanan sülfatidler
kahverengi veya kırmızı şeklinde renk değiştirir (metakromazi) ve hastalık adını bu renk değişiminden
almıştır (1).
Hastalığın yaşam boyu 3 ayrı görülme evresi vardır:
Geç infantil dönem, jüvenil dönem ve erişkin dönem.
Otozomal resesif geçiş gösterir ve 22. kromozomda
genin varlığı gösterilmiştir. Jüvenil ve erişkin formlarında en sık karşılaşılan 2 mutasyon, P426-L ve I179-
S mutasyonlarıdır (2). Klinik olarak P426-L homozigotu olan olgularda spastik paraparezi ve serebellar
ataksinin neden olduğu progresif yürüme bozukluğu
ağırlıklı olarak görülürken, I179-S mutasyonu olan
olgularda ise sosyal disfonksiyon ve mental bozuklukların belirgin olduğu şizofreni benzeri klinik tablo
gözlenmektedir (2). Erişkin başlangıçlı MLD, şizofreni
benzeri klinik tablo dışında demans, nöbet geçirme,
mental gerileme ve ekstrapiramidal bulgular ile de
başlayabilir. Nörolojik bulgular daha genç başlangıçlı
tiplere göre yavaş seyirlidir. Beşinci ve 6. dekadlara
kadar yaşam uzayabilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile yaygın subkortikal demiyelinizasyon gösterilir. Görsel (VEP), işitsel (BAEP) uyarılmış
beyin sapı potansiyelleri ve somatosensöryel uyarılmış potansiyellerde (SSEP) anormal uzama, sinir iletimlerinde 30 m/sn’nin altına inme, beyin omurilik
sıvısı (BOS) incelemesinde protein miktarında artma
görülebilir. Üriner inceleme veya sinir biyopsilerinde
metakromatik granüllerin görülmesi tanıyı destekler,
ancak kesin tanı lökosit veya fibroblastlarda enzim
aktivitesinin ölçümüne dayanır (1,3). MLD, yeni te-
* Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı
** Kocaeli Körfez Devlet Hastanesi Nöroloji Kliniği
*** Manisa Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi Nöroloji Kliniği
Bu makale, 40.Ulusal Nöroloji Kongresinde (29 Eylül- 03 Ekim 2004, Antalya)
poster bildiri olarak sunulmuştur
Ayrı basım isteği: Dr. Ebru Ergin Bakar, Deniz Ana Üs Komutanlığı, Batı
Lojmanları, Savaştepe B-4, Gölcük, Kocaeli
E-mail: ebrubakar@yahoo.com
Makalenin geliş tarihi: 15.11.2007 • Kabul tarihi: 08.02.200846 • Mart 2009 • Gülhane Tıp Derg Selçuki ve ark.
davilerin acil olarak ihtiyaç duyulduğu bir depo hastalığıdır. Enzim, hücre ve gen tabanlı tedaviler üzerindeki çalışmalar devam etmektedir (4,5).
Bu olgu ile sunumu ile metabolik hastalıklar içinde
yer alan MLD’nin erişkin başlangıçlı distoni nedenleri içinde görülebileceğini vurgulamak istedik.
Olgu Sunumu
Otuz sekiz yaşındaki, sağ elini kullanan erkek hasta, Nisan 2004’de jeneralize distoni ile kliniğimize
başvurdu. Öyküde 8 yıldır, yılda 1-2 kez jeneralize
tonik klonik konvülziyon geçirme, ayda 2-3 kez elde,
boyunda kıvrılma ve dönme tarzında istemsiz hareketlerin olduğu öğrenildi. Zamanla yürüyüşünde
bozulmanın eklendiği, vücudun üst kısmında geriye
doğru bakar gibi hareketlerin, ellerinde dönücü tarzda kasılmaların eşlik ettiği ve sıklığının giderek arttığı
belirlendi. Öykü derinleştirildiğinde 3 ay öncesinde
yine böyle bir kasılma sırasında merdivenden düştü-
ğü ve ön dişlerinin kırıldığı öğrenildi. Şikayetlerinin
son 1 aydır hemen hemen her gün, son 20 gündür
ise yarım saatte bir, 15-20 dakikada bir olmaya baş-
ladığı, dilini dışarı çıkarma, ağzında kayma, kolunda ve bacağında atma, kendini yatakta hızla sağa
sola döndürmelerin eklendiği, 2 ay önce başvurdu-
ğu hekim tarafından başlanan tiyoridazin ile yakınmalarının daha da arttığı öğrenildi. Öz geçmişinde
her iki gözde geçirilmiş katarakt operasyonu öyküsü
mevcuttu. Soy geçmişinde özellik yoktu. Fizik muayenesinde vücudunda özellikle eklem yerlerinde,
kollarında, bacaklarında ekimozları vardı. Nörolojik
muayenesinde apatik görünümlü ve konuşması dizartrik idi. Yürüyüşü distonik ve ataksik idi. Demans
testlerinden standardize mini mental test (SMMT):
24/30, “blessed”: 14/28, klinik demans evreleme öl-
çeği (CDR): 0.5 olarak değerlendirildi. Derin tendon
refleksleri 4 yanlı canlı idi ve karın cildi refleksleri
bilateral alınamadı. Hastada yaygın distoni saptandı.
Rutin kan tetkikleri normal olarak değerlendirildi.
Odiyometrisi normal, elektroensefalogramı normal,
VEP sağda sınırda normal, solda normal, SEP altta
uzamış ve elektromiyografide üst extremite bilateral duysal aksiyon potansiyel amplitüdleri küçülmüş
olarak değerlendirildi. BOS tetkikinde ılımlı protein yüksekliği dışında patoloji saptanmadı. Kraniyal
MRG’de T2 ağırlıklı aksiyal ve koronal kesitlerde; subkortikal, periventriküler, homojen yaygın hiperintens lezyonlar tespit edildi (Şekil 1,2). Kontrast tutulumu gözlenmedi. Yapılan sural sinir biyopsisinde,
kristal violet ve toluidin blue ile “frozen” kesitlerinde metakromatik madde birikimi saptanmadı. Ancak
sülfatid birikiminin erken çocukluk evresinde olu-
şabileceği dikkate alındığında, bu tanıyı dışlamadı.
Hastanın dış merkezde bakılan aril sülfataz A düzeyi
22 U (referans aralık: 55-80) azalmış olarak saptandı
ve tanıyı destekledi. Haloperidol ile semptomlarına
yönelik tedavi düzenlendi. İstemsiz hareketlerde belirgin düzelme gözlendi ve hasta semptomatik tedaviden fayda gördü.
Şekil 1. Kraniyal manyetik rezonans görüntülemede T2 ağırlıklı
koronal kesitte subkortikal, periventriküler, homojen yaygın
hiperintens lezyonlar
Şekil 2. Kraniyal manyetik rezonans görüntülemede T2 ağırlıklı
aksiyal kesitte subkortikal, periventriküler, homojen yaygın hiperintens
lezyonlarCilt 51 • Sayı 1 Metakromatik lökodistrofi • 47
Olguda nörolojik belirti ve bulguları, görüntüleme
yöntemleri, kan arilsülfataz A düzeyi ile metakromatik lökodistrofi tanısı kondu.
Tartışma
MLD lizozomal depo hastalıklarının büyük bir grubunu oluşturur. İlerleyici, kalıtsal ve nörodejeneratif
bir hastalıktır. Yaşam boyu 3 ayrı görülme evresi vardır: geç infantil dönem, jüvenil (erken-geç) dönem
ve erişkin dönem. On altı yaşın üzerinde görülmesi
erişkin başlangıç olarak tanımlanır ve diğer tiplerine
göre daha nadir görülür. Olgularda kişilik değişimleri, davranış değişiklikleri, demans, şizofreni benzeri
bozukluklar, çalışma başarısında azalma, dürtüsellik
ve dikkat bozukluğu en sık görülen klinik tablolardır.
Tipik psikotik belirtiler işitsel varsanılar, karmaşık
sanrılar, düşünce parçalanması, uygunsuz duygulanım, garip davranışlar ve katatonik postür şeklindedir
(6). Erişkin yaş grubunda, MLD’nin presenil demans
ve psikotik bozukluklardan ayırıcı tanısının yapılması önem taşır. Bizim olgumuzda psikotik semptomlar
bulunmamaktaydı ve psikiyatri konsültasyonu sonrası da psikoz saptanmadı.
Epileptik nöbet geçirme, MLD’de infantil ve jüvenil
formlarında ağırlıklı olmak üzere, yaygın olarak görü-
lür. Özellikle jüvenil başlangıçlı MLD’lerde hastalığın
herhangi bir döneminde tekrarlayan nöbetler görü-
lebilir. Geç infantil başlangıçlı hastalarda ise jeneralize nöbetler daha yaygındır (7). Erişkin başlangıçlı
tipinde daha nadirdir. Nöbet ile başlama sıklığı %2.2
olarak verilirken, hastalığın seyrinde bu oran %22.7
olarak tanımlanmıştır (1,8). Bostantjopoulou ve ark.
epileptik nöbet ile başlayan geç başlangıçlı iki MLD
olgusu tanımlamışlardır (9). Bizim olgumuzun da ilk
yakınmalarından biri tekrarlayan jeneralize nöbetler
geçirmesiydi.
MLD’de sinir iletimlerinde yavaşlama sıklıkla geç
infantil ve erken jüvenil tiplerinde görülmektedir
(10). Cameron ve ark. sinir iletimlerinde yavaşlama
görülen 9 çocuk tanımlamışlardır. Bizim olgumuzda
da üst ekstremite bilateral duysal aksiyon potansiyel
amplitüdleri azalmış olarak değerlendirilmiştir.
Erişkin MLD’li olgular ilk anda demans kliniği ile
karşımıza çıkabilmektedir. Baumann ve ark. erişkin
olgulardaki mental değişiklik ve demans kliniğinin
psikiyatrist ve nörologlara sıklıkla ilk başvuru nedeni
olduğunu vurgulamışlardır (3). Kozian ve ark. da yalnızca frontotemporal demans kliniği gösteren ve periferik sinir sistemine ait başka bulgunun gözlenmediği 39 yaşında MLD’li bir bayan olgu tanımlamışlardır (11). Olgumuzun yakınları tarafından tanımlanan
unutkanlık yakınması yoktu, ancak SMMT alt sınırda
(24/30) olarak değerlendirildi. Yapılan demans testlerinde, ılımlı kognitif yitim (“Blessed”: 14/28, CDR:
0.5) saptandı.
MLD’li olguların nadir bir başlangıç şekli de distonilerdir. Sıklıkla çocuklarda görülür. Yatziv ve Russell,
başlangıcı distoni, dizartri, boyunda torsiyon spazmı
olan MLD’li 3 kardeş bildirmişlerdir (12). Nordenbo
ve Tonnesen mental retardasyon, distoni ve PSS bulgularıyla giden, ciddi düzeyde oro-fasiyal distonisi LDopa ile kontrol altına alınabilmiş olan 21 yaşında
MLD varyantı bir bayan olguyu tanımlamışlardır (13).
Bizim olgumuzda da; epilepsi kliniği ile yaklaşık aynı
zamanda başlayan, yavaş seyirli, ancak bize başvurduğu sırada gün içinde yarım saatte bir tekrarlayan
tüm vücutta yaygın distoniler mevcuttu. Bilindiği
üzere distonilere yönelik spesifik bir tedavi prosedü-
rü bulunmamaktadır, birçok farklı gruptan ilaç denenmiştir, ancak hiçbirinden dikkate değer bir cevap
alınamamıştır (14). Klinisyenin kararına bağlı olarak
farklı seçenekler denenebilir. Yaygın distoninin tedavisinde en iyi yol basamak tedavisidir. Distoninin nedeni ortadan kaldırılamıyorsa levodopa, antikolinerjik ilaçlar, baklofen, tetrabenazin, rezerpin ve her ne
kadar antipsikotiklerden kaçınılsa da, diğer tedavilerden cevap alınamamışsa, atipik olanlar başta olmak
üzere antipsikotikler kullanılabilir. Ek olarak; E vitamini, kalsiyum kanal blokerleri, prolaktin hormonu
inhibitörleri, botulinum toksin A enjeksiyonu, elektrokonvülzif terapi ve talamotomi denenebilir (15).
Biz de hastamıza semptomlarına yönelik olarak haloperidol tedavisi düzenledik. İstemsiz hareketlerinde akut dönemde belirgin düzelme gözlendi ve hasta
semptomatik tedaviden fayda gördü.
MLD’li olgularda MRG’de proton dansiteli ve T2
ağırlıklı sekanslarda beyaz cevherde yaygın yüksek
sinyal anormallikleri görülür. Bu anormallikler; özellikle anteriyor bölgede ve asimetrik olabilir veya kortikal atrofi ile birlikte yaygın tutulum görülebilmektedir (16,17). Olgumuzun görüntülemesinde de bilateral beyaz cevherdeki simetrik tutulum bildirilenler
ile benzer yerleşimdedir (Şekil 1,2).
MLD’li olgularda kesin tanı için arilsülfataz A dü-
zeyi bakılması gerekmektedir. Olgunun dış merkezde
yapılan tetkikinde arilsülfataz A düzeyi düşük olarak
bulundu.
Sonuç olarak, olgumuza nörolojik muayene, kan
arilsülfataz A düzeyindeki düşüklük ve görüntüleme yöntemleriyle metakromatik lökodistrofi tanısı-
nı koyduk. Bu olgu çerçevesinde MLD tanısı, klinik
görünümleri ve tedavi seçenekleriyle ilgili olarak bir
literatür gözden geçirmesi yaparak metabolik hastalıklar içinde yer alan MLD’nin erişkin başlangıçlı distonilerde görülebileceğini vurgulamak istedik.

Türkiye’nin ilk İşletme Fakültesi olan İstanbul Üniversitesi İşletme Fakültesi bir ilke daha imza atmaya hazırlanıyor. Arastirmax.com "1. Liselerarası İşletme ve Ekonomi Proje Yarışması"nın sponsorlarından biri olmaktan gurur duymakta.