Fibromiyaljili hastalarda serum interlökin-13 (IL-13) düzeyleri
Kaynaklar
1. Wallace DJ, Linker-Israeli M, Hallegua D, Silverman
S, Silver D, Weisman MH. Cytokines play an
aetiopathogenetic role in fibromyalgia: a hypothesis
and pilot study. Rheumatology 2001; 40: 743-749.
2. Yunus MB, Khan MA, Rawlings KK, Green JR, Olson JM,
Shah S. Genetic linkage analysis of multicase families
with fibromyalgia syndrome. J Rheumatol 1999; 26:
408-412.
3. Culclasure TF, Enzenauer RJ, West SG. Post-traumatic
stress disorder presenting as fibromyalgia syndrome.
Am J Med 1993; 94: 548-549.
4. Weinberger LM. Traumatic fibromyositis: a critical
review of an enigmatic concept. West J Med 1997; 127:
99-103.260 • Aralık 2008 • Gülhane Tıp Derg Keskin ve ark.
5. Gur A, Karakoç M, Nas K, et al. Cytokines and depression
in cases with fibromyalgia. J Rheumatol 2002; 29:
358-361.
6. Goldenberg DL. Fibromyalgia and its relation to
chronic fatigue syndrome, viral illness and immune
abnormalities. J Rheumatol Suppl 1989; 19: 91-93.
7. Gur A, Karakoc M, Erdogan S, Nas K, Cevik R, Sarac AJ.
Regional blood flow and cytokines in young females
with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol 2002; 20:
753-760.
8. Salemi S, Rethage J, Wollina U, et al. Detection of
interleukin 1ß (IL-1ß), IL-6, and tumor necrosis factor-
α in skin of patients with fibromyalgia. J Rheumatol
2003; 30: 146-150.
9. Su SY, Chen JJ, Lai CC, Chen CM, Tsai FJ. The
association between fibromyalgia and polymorphism
of monoamine oxidase A and interleukin-4. Clin
Rheumatol 2007; 26: 12-16.
10. Uçeyler N, Valenza R, Stock M, Schedel R, Sprotte
G, Sommer C. Reduced levels of antiinflammatory
cytokines in patients with chronic widespread pain.
Arthritis Rheum 2006; 54: 2656-2664.
11. Caro XJ. Is there an immunologic component to the
fibrositis syndrome? Rheum Dis Clin North Am 1989;
15: 169-186.
12. Clauw DJ, Chrousos GP. Chronic pain and fatigue
syndromes: overlapping clinical and neuroendocrine
features and potential pathogenic mechanisms.
Neuroimmunomodulation 1997; 4: 134-153.
13. Cohen H, Neumann L, Shore M, Amir M, Cassuto Y,
Buskila D. Autonomic dysfunction in patients with
fibromyalgia: application of power spectral analysis of
heart rate variability. Semin Arthritis Rheum 2000; 29:
217-227.
14. Rowe PC, Bou Holaigah I, Kan JS, Calkins H. Is neurally
mediated hypotension an unrecognized cause of
chronic fatigue? Lancet 1995; 345: 623-624.
15. Torpy DJ, Papanicolaou DA, Lotsikas AJ, Wilder RL,
Chrousos GP, Pillemer SR. Responses of the sympathetic
nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal
axis to interleukin-6: a pilot study in fibromyalgia.
Arthritis Rheum 2000; 43: 872-880.
16. Scott LV, Teh J, Reznek R, Martin A, Sohaib A,
Dinan TG. Small adrenal glands in chronic fatigue
syndrome: a preliminary computer tomography study.
Psychoneuroendocrinology 1999; 24: 759-768.
17. Demitrack MA, Dale JK, Straus SE, et al. Evidence for
impaired activation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome.
J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1224-1234.
18. Buskila D. Fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, and
myofascial pain syndrome. Curr Opin Rheumatol 2001;
13: 117-127.
19. Hader N, Rimon D, Kinarty A, Lahat N. Altered
interleukin-2 secretion in patients with fibromyalgia
syndrome. Arthritis Rheum 1991; 34: 866-872.
20. Wallace DJ, Bowman RL, Wormsley SB, Peter JB.
Cytokines and immune regulation in patients with
fibrositis. Arthritis Rheum 1989; 32: 1334-1335.
21. Coetzer P, Lockyer I, Schorn D, Boshoff L. Quantitative
disability evaluation of syndromes presenting with
chronic fatigue. S Afr Med J 2000; 90: 1034-1052.
22. Spadaro A, Rinaldi T, Riccieri V, Taccari E, Valesini
G. Interleukin-13 in autoimmune rheumatic diseases:
relationship with autoantibody profile. Clin Exp
Rheumatol 2002; 20: 213-216.
23. Punnonen J, Aversa G, Cocks BG, et al. Interleukin-
13 induces interleukin-4-independent IgG4 and Ig
E synthesis and CD23 expression by human B cells,
but not on T cells. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:
3730-3734.
24. Zurawski G, de Vries JE. Interleukin-13, an İnterleukin-
4-like cytokine that acts on monocyte and B-cells, but
not on T-cells. Immunol Today 1994; 15: 19-26.
25. McKenzie AN, Culpepper JA, de Waal Malefyt R, et al.
Interleukin-13, a T-cell derived cytokine that regulates
human monocyte and B-cell function. Proc Natl Acad
Sci USA 1993; 90: 3735-3739.
26. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al. The American
College of Rheumatology 1990 criteria for the
classification of fibromyalgia: report of the multicenter
criteria committee. Arthritis Rheum 1990; 33: 160-172.
27. Kishimoto T, Akira S, Narazaki M, et al. Interleukin-
6 family of cytokines and gp 130. Blood 1990; 86:
1243-1254.
28. Cannon JG, Angel JB, Ball RW, Abad LW, Fagioli L,
Komaroff AL. Acute phase responses and cytokine
secretion in chronic fatigue syndrome. J Clin Immunol
1999; 19: 414-421.
29. Cho CC, Janoff EN, Hu SX, et al. Altered cytokine
release in peripheral blood mononuclear cell cultures
from patients with the chronic fatigue. Cytokine 1991;
3: 292-298.
30. Amel Kashipaz MR, Swinden D, Todd I, Powell RJ.
Normal production of inflammatory cytokines in
chronic fatigue and fibromyalgia syndromes determined
by intracellular cytokine staining in short-term cultured
blood mononuclear cells. Clin Exp Immunol 2003; 132:
360-365.
31. Lloyd A, Gandevia S, Brockman A, Hales J, Wakefield
D. Cytokine production and fatigue in patients with
chronic fatigue syndrome and healthy control subjects
in response to exercise. Clin Infect Dis 1994; 18 (Suppl
1): 142-146.
32. Swanink CM, Vercoulen JH, Galama JM, et al.
Lymphocyte subsets, apoptosis, and cytokines in
patients with chronic fatigue syndrome. J Infect Dis
1996; 173: 460-463.
33. Woods JM, Haines GK, Shah MR, et al. Low–level
production of IL 13 in synovial fluid and tissue from
patients with arthritis. Clin Immunopathol 1997; 85:
210-220.
34. Bazzichi L, Rossi A, Massimetti G, et al. Cytokine
patterns in fibromyalgia and their correlation with
clinical manifestations. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:
225-230.
35. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior.
A neuroimmune response to activation of innate
immunity. Eur J Pharmacol 2004; 500: 399-411.
36. Kent S, Bluthé RM, Kelley KW, Dantzer R. Sickness
behavior as a new target for drug development. Trends
Pharmacol Sci 1992; 3: 24-28.
Giriş
Fibromiyalji (FM) yaygın kronik ağrı ve muayenede
spesifik hassas noktalar ile karakterli patofizyolojisi
tam olarak bilinmeyen bir hastalıktır. Çoğunlukla
kadınlarda gözlenir. Yorgunluk, uyku bozuklukları,
hiperaljezi, depresyon ve otonomik rahatsızlıklar hastalığın sık rastlanan bulgularındandır. Patofizyolojik
özellikler akut ve kronik formda farklılık gösterebilir
(1).
FM’nin etiyopatogenezi bilinmemektedir. Genetik
yatkınlığın (2), travmanın (3,4), psikopatolojik nedenlerin (5), viral enfeksiyonların (6) ve immünolojik mekanizmaların (7-10) patogenezde etkili olduğu düşünülmektedir. FM nöroendokrin immün
bir disfonksiyon olarak kabul edilmektedir (11). FM
semptomlarının, otonom santral sinir sistemi (SSS)
(12-14), hipotalamus-hipofiz-adrenal bez aksı (15-17)
ve immün sistem (8) arasındaki etkileşimden kaynaklandığına dair veriler vardır. Çeşitli sitokinlerin patogenezde rol oynadığından şüphelenilmesine rağmen,
sitokinlerin olası rolleri henüz yeterince aydınlatılamamıştır (5,19,20).
İnterlökin-13 (IL-13) otoimmün hastalıklarda inflamasyonun düzenlenmesinde anahtar bir sitokindir. IL-13, Th2 CD4+ T hücrelerinden üretilen IL-4’e
yapıca benzer ve antiinflamatuvar bir etki gösterir
(12,18,21). IL-13 etkisi ile monositlerden salınan proinflamatuvar moleküllerin salınımı bloke edilir (22).
Ayrıca IL-13’ün B hücre proliferasyonunda önemli
roller oynadığı bildirilmektedir (23-25). IL-13’ün aktifleşmesi, makrofajlar üzerinde inhibitör etki yapar
ve interferon gamayı inhibe eder (25). Bu durum inflamasyonda baskılayıcı rol oynar.
FM’li hastalarda patogenezde inflamatuvar hücrelerin ve çeşitli sitokinlerin rol oynamaları nedeni ile,
biz de bu çalışmada FM’li hastalarda serum IL-13 seviyelerini tespit ederek hastalığın patofizyolojisindeki
olası rolünü araştırdık.
* Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi İmmunoloji–Romatoloji Kliniği
** GATF İmmunoloji Bilim Dalı
*** Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon Kliniği
**** Ankara Üniversitesi Biyoistatistik Anabilim Dalı
Ayrı basım isteği: Dr. Dilek Keskin, Güvenlik Caddesi 123/2, A. Ayrancı-06690,
Ankara
E-mail: drdilekkeskin@yahoo.com
Makalenin geliş tarihi: 06.02.2008 • Kabul tarihi: 18.12.2008258 • Aralık 2008 • Gülhane Tıp Derg Keskin ve ark.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya Amerikan Romatoloji Cemiyetinin 1990
yılında belirlediği FM sınıflandırma kriterlerini (26)
taşıyan, ağrı ve yorgunluk şikayetleri en az 3 aydan
beri devam eden ve 18 spesifik hassas noktanın en az
11’i hassas olan hastalar alındı. Diğer olası kronik ağrı
nedenleri klinik ve laboratuvar testleri ile dışlandı.
Hastalardan alınan tam kan ve idrar, C-reaktif protein tetkikleri ile inflamasyon ve enfeksiyon nedenleri
ekarte edildi. Romatoid faktör, antinükleer antikor,
kompleman düzeyleri ile otoimmün hastalıklar, tiroid hormonları ve ürik asid düzeyleri ile tiroid hastalıkları ve gut hastalığı ekarte edildi. Majör depresyon, serebrovasküler olay ve malignite hikayesi olan
hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların ağrı düzeyleri
vizüel analog skala (VAS) ile belirlendi. Sabah tutukluğu süresi dakika olarak kaydedildi.
Çalışmaya FM tanısı almış 29 bayan hasta ile yaş
ortalamaları benzer 26 sağlıklı bayan kontrol grubu
olarak alındı. Hastaların serum örnekleri tedavi almadığı dönemde alındı. Hasta ve kontrol grubunun
serum örnekleri çalışma anına kadar -70 derecede
derin dondurucuda saklandı. Serum IL-13 düzeyleri
ELISA (Bender Medsystem, Vienna, Austria) yöntemi
ile ölçüldü.
İstatistiksel analizlerde SPSS 11.5 programı kullanıldı. Gruplar arası değişkenleri karşılaştırmak için t testi, Mann-Whitney U ve ki-kare testi kullanıldı. Sayısal
değişkenler arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile değerlendirildi. p<0.05 değeri istatistiksel olarak
anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması
31.65±5.05 yıl ve kontrol grubunun yaş ortalaması ise 29.38±4.11 yıl idi. Ortalama hastalık süreleri
6.03±2.11 yıl (3-11 yıl) olarak bulundu. Hastaların
hassas FM tetik nokta sayıları ortalama 13.72±1.81
(11-18) idi. Hasta ve kontrol gruplarının demografik
özellikleri Tablo I’de gösterilmiştir.
Hasta ve kontrol gruplarında ortalama serum IL-13
düzeyleri sırası ile 180.69±57 pg/ml ve 254.13±82.25
pg/ml olarak bulundu. Bu sonuçlara göre serum IL-
13 düzeyleri FM’li hasta grubunda kontrol grubuna
göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük idi
(p=0.001). Hasta ve kontrol gruplarının sonuçları
Şekil 1’de gösterilmiştir. On altı hastanın belirti süresi 2 yıldan az, 9 hastanın ise 2 yıldan fazla idi. Belirti
süresi 2 yıldan az olan hastalarda serum IL-13 düzeyleri 148.95±44.7 pg/ml, semptomları 2 yıldan fazla
olan hastalarda ise 212.45±68.1 pg/ml idi. Belirtileri
iki yıldan az olan hastalarda serum IL-13 düzeyleri,
kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük iken (p=0.001), belirtileri
2 yıldan fazla olan grupta ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadı (p>0.05).
Serum IL-13 düzeyleri ile serum CRP, eritrosit sedimantasyon hızı, VAS ve sabah tutukluğu süresi arasında
ilişki olup olmadığı araştırıldığında, IL-13 düzeyleri ile
bu laboratuvar ve klinik parametreler arasında anlamlı korelasyon bulunamadı (sırası ile r=0.060, p=0.733;
r=0.318, p=0.062; r=0.205, p=0.071; r=0.332, p=0.058).
Tablo I. Hasta ve kontrol gruplarının demografik özellikleri
Fibromiyaljili hasta grubu (n=29) Kontrol grubu (n=26)
Şikayetleri 2 yıldan az hasta sayısı n (%) 16 (55) -
Yaş ortalaması (yıl)* 31.65±5.05 29.38±4.11
Hastalık süresi (yıl)* 6.03±2.11 -
Hassas nokta sayısı* 13.72±1.81 -
Vizüel analog skala* 6.82±2.13 -
Sabah tutukluğu süresi (dakika)* 56.52±14.28 -
Sedimantasyon hızı (mm/saat)* 19.53±6.72 12.82±3.76
CRP (mg/dl)* 3.02±0.65 2.94±0.71
*: Değerler, ortalama±standart sapma olarak verilmiştir
Şekil 1. Hasta ve kontrol gruplarının ortalama serum IL-13 düzeyleri
Ortalama serum IL-13 düzeyleri (pg/ml)
300
250
200
150
100
50
0
254,13
180,69
Kontrol Grubu Hasta GrubuCilt 50 • Sayı 4 Fibromiyaljili hastalarda IL-13 düzeyi • 259
Tartışma
Son yıllarda herhangi bir nedenle açıklanamayan
kronik ağrı ve kronik yorgunluğu olan hastalar için
kronik yorgunluk sendromu ve FM sendromu terimi
kullanılmaktadır. FM’li bireylerde muayenede hassas ve ağrılı noktaların varlığı gerekir. Sitokinlerin,
FM’nin klinik bulguları ve patogenezinde rolleri olduğu düşünülmektedir. Bugün için özellikle TNF, IL-6
ve IL-1’in sempatik sinir sistemi ve hipotalamo-hipofizer aks için çok önemli olduğu bildirilmektedir (27).
Bununla birlikte gerek kültür ortamlarında hücrelerden salınan, gerekse serumda saptanan sitokinlerdeki
değerlendirmelerde çelişkili sonuçlar bulunmaktadır.
Kültür ortamlarında inflamatuvar hücrelerden salı-
nan sitokin düzeylerine ilişkin farklı sonuçlar bildirilmiştir. Sitokin düzeylerinin yüksek (1,28,29), normal
düzeylerde (15,30,31) olduğunu veya azalmadığını
(32) gösteren çalışmalar vardır.
Biz de çalışmamızda FM’li hastalarda Th2 hücrelerinden salınan IL-13 düzeylerini belirledik. IL-13’ün
bir proinflamatuvar sitokin olan IL-12 üretimini bloke ettiği bildirilmiştir (33) ve dolayısıyla inflamasyonu baskılayabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle
özellikle artritli hastalarda çalışmalar yapılmıştır.
IL-13’ün artritli hastalardaki önemi bilinmemektedir. Romatoid artrit (RA), psöriyatik artrit (PsA) ve
osteoartritli hastaların serumlarında IL-13 düzeyleri
çalışılmış, PsA ve RA’li hastalarda daha yüksek bulunmuştur ve yüksekliğin RA’li hastalarda daha belirgin
olduğu bildirilmiştir (22). PsA’li hastalarda sinoviyal
sıvıda ve RA’li hastalarda ise hem sinoviyal sıvı, hem
de serumda IL-13 düzeyleri yüksek bulunmuştur. Bu
yüksekliğin inflamasyonu baskılamaya yönelik oldu-
ğu fikri ileri sürülmüştür (22).
Fibromiyaljinin inflamatuvar bir hastalık olup olmadığı bilinmemektedir, ancak immünolojik komponentinin olduğuna dair veriler vardır (18,34).
Etiyopatogenezi bilinmediği gibi tanı için kullanılan
spesifik bir test de bulunmamaktadır. Literatürde
FM’nin bazı semptomları ile sitokinler arasında ilişki
olduğuna dair çalışmalar yayınlanmıştır (1,15,28-32).
Wallace ve ark. FM’li hastalar ve sağlıklı kontroller
arasında serum sitokin düzeyleri arasında farklılık
gözlemediklerini bildirmişlerdir (1). Ancak, aynı araş-
tırmacılar FM’li hastaların periferik kan polimorfonükleer lökositlerinin uyarılması ve uyarılmaması
halinde sitokin salınımlarında değişiklik gelişmesine
dikkat çekmişlerdir (1).
Son günlerde “hastalıklı davranış” (“sickness behavior”) adı ile bilinen sendromda proinflamatuvar
sitokinlerin beyin hücreleri üzerindeki hedefleri etkileyerek davranış bozukluklarına neden olduğu ve
benzer durumun FM’de de olabileceği vurgulanmıştır
(35). Beyin hücreleri üzerindeki hedefleri etkileyen
çeşitli uyarılara bağlı olarak immün sistemin proinflamatuvar sitokinleri salgılayabileceği ileri sürülmüştür
(34,35). Bu nedenle yapılan bir çalışmada hayvanlarda IL-1β, IL-6 ve TNF-α’nın sistemik veya santral yolla
enjeksiyonlarının “sickness behaviour”u indüklediği
saptanmıştır (36).
IL-13 antiinflamatuvar bir sitokindir. Çalışmamızda
semptomları 2 yıldan az olan hastalarımızda serum
IL-13 düzeylerinin düşük olması, henüz kompansatuvar mekanizmaların çalışmadığının, proinflamatuvar
sitokinlerin arttığının indirekt bir göstergesi olabilir.
Eğer IL-13 ile beraber proinflamatuvar bir sitokin dü-
zeyini de belirleseydik, belki bunu kanıtlayabilirdik.
Semptomları 2 yıldan fazla olan hastalarda ise serum
IL-13 düzeylerinin kontrol grubu ile benzer bulunması kompansatuvar mekanizmaların devreye girmesiyle açıklanabilir.
FM’li hastaların serumlarında proinflamatuvar sitokinlerden IL-6 ve IL-8 düzeylerinin belirlendiği bir
çalışmada ise 2 yıldan az semptomları olan hastalar
ile sağlıklı kontroller arasında sitokin düzeyleri bakı-
mından farklılık bulunmamıştır (1).
İnflamasyonun en önemli semptomlarından birisi
olan ağrı FM’de de en önemli semptomdur. Wallace
ve ark. inflamasyonda rol alan IL-6 ve IL-8’in FM’li
hastalarda hiperaljeziden sorumlu olduğunu bildirmişlerdir (1). Bazzichi ve ark. da sitokinlerin yaygın
ağrının inflamatuvar ve nöropatik hiperaljezinin olu-
şumu ile ilgili olduğunu göstermişlerdir (34). Bu bize
IL-13’ün benzer etkilerinin olabileceğini düşündürmektedir, ancak çalışmamızda klinik ve laboratuvar
parametreleri ile IL-13 arasında ilişki bulamadık.
Sonuçlarımız FM’de, kronik subklinik inflamasyon
varlığını ve immün sistem cevaplarında sitokin dü-
zeyinde bazı değişikliklerin olabileceğini göstermektedir. FM’li hastalarda sitokinlerin rolünün daha iyi
belirlenmesi için hasta sayısını artırarak daha geniş
çalışmalar yapılmasını öneriyoruz.
Türkiye’nin ilk İşletme Fakültesi olan İstanbul Üniversitesi İşletme Fakültesi bir ilke daha imza atmaya hazırlanıyor. Arastirmax.com "1. Liselerarası İşletme ve Ekonomi Proje Yarışması"nın sponsorlarından biri olmaktan gurur duymakta.

