Uzun süreli antiepileptik ilaç tedavisinin beyinsapı işitsel uyarılmış potansiyelleri üzerine olan etkisi ve klinik önemi

PDF Dosyası: 

arastirmax_2170_pp_5-8.pdf

Giriþ
Epileptik hastalar genellikle uzunca bir süre ilaç kullanmak zorunda olduklarý için, çalýþmalar antiepileptik
ilaç (AEÝ) yan etkileri üzerine yoðunlaþmýþtýr (1). Son
zamanlarda AEÝ'larýn santral sinir sistemi üzerine olan
* GATF Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD
**GATF Nöroloji AD
Bu makale, Ulusal Çocuk Nörolojisi Kongresinde (Antalya, 3-6 Mayýs
2005) poster bildiri olarak sunulmuþtur
Ayrý basým isteði: Dr. Sebahattin Vurucu, GATF Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD, Etlik-06018, Ankara
E-mail: drvurucu@yahoo.com.tr
Makalenin geliþ tarihi: 05.10.2007
Kabul tarihi: 30.01.2008
Gülhane Týp Dergisi 2008; 50: 5-8
ARAÞTIRMA
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2008
Özet
Antiepileptik ilaçlarýn beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyelleri üzerine olan etkileri ile ilgili çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleri ile çeliþmektedir. Biz de bu çalýþmada idiyopatik
epilepsili çocuk hastalarda uzun süreli antiepileptik ilaç
tedavisinin beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyelleri üzerine
olan etkilerini ve bu etkilerin klinik önemini tartýþmayý
amaçladýk. Çalýþmaya idiyopatik epilepsi tanýsýyla takip
edilmekte olup en az 6 aydýr karbamazepin veya valproik
asid kullanmakta olan 51 çocuk hasta kabul edildi. Çalýþma
gruplarý 35'i valproik asid (17 erkek, 18 kýz) ve 16'sý karbamazepin (7 erkek, 9 kýz) kullanmakta olan hastalardan oluþ-
turuldu. Kontrol grubu benzer yaþ ve cinsiyetteki 33 saðlýklý çocuktan (17 erkek, 16 kýz) oluþturuldu. Hastalarýn yaþ,
cinsiyet, kullandýklarý antiepileptik ilaç ve dozlarý, tedavi
süreleri ve beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyelleri
sonuçlarý kaydedildi. Çalýþma gruplarýnýn dalga I, III, V ve IIII, I-V interpik latans deðerleri kontrol grubuna göre anlamlý düzeyde uzamýþ olarak saptandý (p<0.05). Ancak dalga I
ve III-V interpik latans deðerleri bakýmýndan gruplar arasýnda anlamlý bir farklýlýk saptanmadý (p>0.05). Sonuç olarak
bu çalýþmada epileptik hastalarda uzun süreli antiepileptik
ilaç tedavisinin beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyellerinde
uzamaya neden olduðunu saptadýk. Bu sonuçlar göstermiþtir
ki beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyelleri uzun süreli
antiepileptik tedavisinin santral sinir sistemi üzerine olan
yan etkilerini göstermekte kullanýlabilecek, duyarlý ve
invaziv olmayan bir testtir.
Anahtar kelimeler: Antiepileptik ilaç, epilepsi, uyarýlmýþ
potansiyeller
Summary
Effects of long-term antiepileptic drug therapy on brainstem auditory evoked potentials in epileptic patients and
its clinical importance
Results of the studies investigating the effects of antiepileptic drugs on auditory evoked potentials are contradictory.
We, thus in this study, aimed to investigate the effects of
long-term antiepileptic drug therapy on brainstem auditory
evoked potentials in children with idiopathic epilepsia and to
discuss its clinical importance. Fifty one children followed-up
with the diagnosis of idiopathic epilepsia and receiving either
valproic acid or carbamazepine for at least 6 months were
enrolled in the study. The two study groups consisted of 35
patients using valproic acid (17 male and 18 female) and 16
patients using carbamazepine (7 male and 9 female). A control group including thirty three healthy children (17 male, 16
female) with a similar age and gender distribution was constituted. The age, gender, the dose and duration of treatment of the antiepileptic drug used and results of the auditory evoked potentials in all cases were recorded. Waves I, III
and V, and interpeak latencies I-III and I-V of the study groups
were significantly prolonged as compared with the control
group (p<0.05). However, there were no significant differences among the groups with respect to wave I and interpeak
latency III-V (p>0.05). In conclusion we demonstrated in this
study that long-term antiepileptic drug therapy caused prolongation of auditory evoked potentials in epileptic patients.
These results show that brainstem auditory evoked potentials
are a sensitive and noninvasive test that may be used in
demonstrating the adverse effects of long-term antiepileptic
drug therapy on central nervous system.
Key words: Antiepileptic drug, epilepsy, evoked potentials6 · Mart 2008 · Gülhane TD Vurucu ve ark.
yan etkilerini ortaya koyabilmek amacýyla beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyelleri (BSÝUP) de kullanýlmaya
baþlanmýþtýr (2,3). Ancak AEÝ'larýn BSÝUP üzerine olan
etkileri ile ilgili çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleri ile
çeliþmektedir. Bazý yazarlar AEÝ'larýn BSÝUP'yi önemli
derecede etkilediklerini, diðer bazý yazarlar da etkilemediklerini bildirmektedirler (1-7). Ne yazýk ki bu çalýþmalarýn çoðunluðu eriþkin hastalar üzerinde
yapýlmýþtýr (3). Bazý antiepileptik ilaçlarýn BSÝUP dalga
anormalliklerinin yaný sýra, iþitme kaybýna da neden olabildikleri gösterilmiþtir (1). Ancak herhangi bir ilaç
tedavisi uygulanmamýþ hayvanlar üzerinde yapýlan
deneysel epilepsi modelli bir çalýþmada, BSÝUP'de
belirgin bir uzama saptandýðý ve bu uzamanýn muhtemelen epilepsiye baðlý olduðu bildirilmiþtir (8). Bu
nedenle AEÝ kullanan epileptik hastalarda BSÝUP'deki
uzamanýn ilaca mý, yoksa hastalýða mý baðlý olduðunu
anlamak oldukça zordur (2).
Bu çalýþmanýn amacý idiyopatik epilepsili çocuk
hastalarda uzun süreli antiepileptik tedavinin BSÝUP
üzerine olan etkilerini araþtýrmak ve bu etkilerin klinik
önemini tartýþmaktýr.
Gereç ve Yöntem
Çalýþmaya Þubat 2004 ile Aralýk 2005 tarihleri arasýnda GATF Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD Çocuk
Nörolojisi Polikliniðinde idiyopatik epilepsi tanýsýyla
takip edilmekte olup en az 6 aydýr tekli tedavi olarak
karbamazepin veya valproik asid kullanmakta olan 51
çocuk hasta kabul edildi. Sistemik veya nörolojik kronik
bir hastalýðý olan, karbamazepin (CBZ) veya valproik
asid (VPA) dýþýnda sürekli herhangi bir ilaç kullanmakta olan, beyin görüntüleme çalýþmalarý ve metabolik
hastalýk tarama tetkiklerinde anormal bulgulara sahip
olan ve iþitme problemi olan hastalar çalýþma dýþýnda
býrakýldý. Kontrol grubu benzer yaþ ve cinsiyette, sistemik veya nörolojik herhangi bir kronik hastalýðý
olmayan, son 3 ay içerisinde ilaç kullanmamýþ saðlýklý
çocuklardan oluþturuldu. Çalýþma ve kontrol grubundaki hasta ve yakýnlarý çalýþma hakkýnda bilgilendirilerek aydýnlatýlmýþ onamlarý ve etik kurul onaylarý alýndý.
Hastalarýn yaþ, cinsiyet, kullandýklarý AEÝ ve dozlarý,
tedavi süreleri ve BSÝUP sonuçlarý kaydedildi.
BSÝUP kayýtlarýndan önce hasta ve kontrol grubundaki tüm çocuklar tam bir otoskopik muayeneden
geçirilerek saðlýklý olduklarý teyit edildi.
BSÝUP Esaoate EMG-EP (Ýtalya) cihazý ile yatar
pozisyonda kayýtlandý. Aktif elektrod Cz'ye, referans
elektrod kayýt yapýlan mastoid kemik üzerine ve toprak
elektrod Fpz noktalarýna yerleþtirildi. Kayýt noktalarý
uluslararasý 10-20 elektrod yerleþtirme sistemi kullanýlarak belirlendi. Bu noktalar empedanslarý 5 kiloohm'un altýnda olmasý için sývý temizleyici jelle silindi.
Her bir kulaða ayrý ayrý 90 dB alternan klik uyarým, karþý
kulaða -40 dB maskeleyici beyaz gürültü uygulanarak
monoaural kayýtlama yapýldý. Her kayýt sýrasýnda klik
uyarým verilen tarafýn aktif elektroduyla referans elektrodu eþleþtirildi. Kayýt sýrasýnda ekran süpürme süresi
10 msn ve amplitüd 0.3 µV/D olarak alýndý. Klik stimulus süresi 0.1 msn ve filtre bandý geniþliði 200-2000 Hz
arasýnda tutuldu. Her bir kulaða 1000 uyarý verilerek
BSÝUP kayýtlarýndan I, III ve V dalga latanslarý ile I-III,
III-V, I-V interpik latanslarý (IPL) belirlendi.
Ýstatistiksel analizde tüm verilerin ortalama ve standart sapmalarý alýndý. Gruplar arasý karþýlaþtýrmalarda
Kruskal Wallis testi uygulandý. Anlamlý farklýlýðýn kaynaðýný saptamak amacýyla Bonferoni düzeltmeli Mann
Whitney U testi ile alt grup karþýlaþtýrmalarý yapýldý.
p<0.05 deðerleri istatistiksel olarak anlamlý kabul edildi.
Bulgular
Çalýþma grubu 35'i VPA (17 erkek, 18 kýz), 16'sý CBZ
(7 erkek, 9 kýz) kullanmakta olan toplam 51 hastadan,
kontrol grubu ise benzer yaþ ve cinsiyetteki 33 (17 erkek
16 kýz) saðlýklý çocuktan oluþturuldu. Çalýþma ve kontrol grubundaki çocuklarýn yaþ, cinsiyet, kullandýklarý
AEÝ dozlarý ve tedavi süreleri ile ilgili demografik bulgular Tablo I'de gösterilmiþtir. Çalýþma ve kontrol gruplarýna ait BSÝUP dalga ve interpik latans deðerleri ve
gruplar arasý istatistiksel karþýlaþtýrmalar Tablo II'de gösterilmiþtir. Çalýþma ve kontrol gruplarý arasýnda yaþ ve
cinsiyet bakýmýndan, VPA ve CBZ gruplarý arasýnda ilaç
kullanma süreleri bakýmýndan istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk saptanmadý (p>0.05). Çalýþma ve kontrol
gruplarý arasýnda BSÝUP dalga I, III, V ve I-III, I-V
interpik latans deðerleri bakýmýndan istatistiksel olarak
anlamlý düzeyde farklýlýk saptandý (p<0.05). Ancak
dalga I ve III-V interpik latans deðerleri bakýmýndan
çalýþma ve kontrol grubundaki hastalar arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk saptanmadý (p>0.05).
VPA ve CBZ grubundaki hastalar BSÝUP dalga ve interpik latans deðerleri bakýmýndan ayrý ayrý kontrol grubu
ile karþýlaþtýrýldýðýnda, hem VPA hem de CBZ grubundaki hastalarýn BSÝUP dalga I, III, V ve I-III, I-V interpik latans deðerleri kontrol grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlý düzeyde daha uzun olarak saptandý
(p<0.05). Ancak BSÝUP dalga ve interpik latans deðerleri bakýmýndan VPA ve CBZ grubundaki hastalar
arasýnda anlamlý bir farklýlýk yoktu (p>0.05).
Tartýþma
BSÝUP periferden beyinsapýna kadar olan iþitsel yol-Cilt 50 · Sayý 1 · Gülhane TD Uzun süreli antiepileptik ilaç tedavisi · 7
larýn fonksiyonel deðerlendirilmesinde kullanýlan ve
nörotoksisiteyi ortaya koyabilen, invaziv olmayan, son
derece hassas bir testtir (2,9-11). BSÝUP akustik sinirin
distal parçasýndan (dalga I) yapýlan uyarýnýn 10 milisaniye içerisinde colliculus inferior'a (dalga V) ulaþmasý
sýrasýnda oluþan ilk beþ dalgadan ibarettir (1).
Miyelinizasyon veya sinaptik matürasyonu bozan bazý
santral sinir sistemi patolojileri sinir ileti hýzýný etkileyerek BSÝUP'de uzamaya neden olabilmektedir (8,12).
AEÝ'larýn BSÝUP üzerine olan etkilerinin araþtýrýlmasý ile ilgili çalýþmalarýn çoðunluðu eriþkin hastalar
üzerinde yapýlmýþ olup, çeliþkili sonuçlar bildirilmiþtir
(2,3). Bazý yazarlar AEÝ'larýn BSÝUP'yi önemli derecede
etkilediklerini, diðer bazý yazarlar da etkilemediklerini
bildirmektedirler. Özellikle CBZ ve VPA'nýn epileptik
hastalarda beyinsapý uyarýlmýþ potansiyelleri anormalliklerine yol açtýðýný gösteren birçok çalýþma
bildirilmiþtir (1-7). Yüksel ve ark. 1 yýldan daha uzun
bir süredir CBZ ve VPA monoterapisi almakta olan
hastalar üzerinde yaptýklarý bir çalýþmada, CBZ
monoterapisi almakta olan hastalarýn BSÝUP dalga I, III,
V latanslarý ve I-V interpik intervallerini kontrol
grubuna göre önemli derecede uzamýþ olarak saptamýþlardýr. Ancak VPA monoterapisi almakta olan
hastalarýn BSÝUP sonuçlarýný kontrol grubu ile benzer
olarak bildirmiþlerdir (13). Zgorzalewicz CBZ ve VPA
tedavisi almakta olan epileptik eriþkin ve çocuk hastalarýn BSÝUP dalga I, III, V ve I-III interpik latanslarýnda uzama saptamýþtýr (9). Verrotti ve ark.nýn 58 epileptik çocuk ve eriþkin hasta üzerinde yapmýþ olduklarý bir
çalýþmada bir yýldan daha uzun bir süre CBZ ve VPA
monoterapisinin BSÝUP kayýtlarýnda önemli elektrofizyolojik deðiþikliklere neden olduðu saptanmýþtýr
(2). CBZ'nin etki mekanizmasý tam olarak açýklanamamakla birlikte, en kabul gören açýklama nöron membranýnýn geçirgenlik özelliklerinin azalmasý ve sinaptik
geçiþin bozulmasý þeklindedir. VPA'nýn ise postsinaptik
GABAerjik inhibisyon yoluyla etkisini gösterdiði gösterilmiþtir (3). Nekrassov ve Sitges herhangi bir þekilde
ilaç uygulanmamýþ hayvanlar üzerinde yaptýklarý deneysel epilepsi modelinde BSÝUP'de belirgin bir uzama
saptandýðýný ve bu uzamanýn muhtemelen epilepsiye
baðlý olduðunu bildirmiþlerdir (1). Erdem ve ark.nýn
yapmýþ olduðu bir çalýþmada jüvenil miyoklonik
epilepsinin somatosensöriyel uyarýlmýþ potansiyel latanslarýnda uzamaya, valproik asid tedavisinin ise
somatosensöriyel uyarýlmýþ potansiyel amplitüd düþüklüðüne neden olduðu gösterilmiþtir (14). Bu nedenle
AEÝ kullanan epileptik hastalarda BSÝUP'deki uzamanýn ilaca mý, yoksa hastalýða mý baðlý olduðunu anlamak oldukça zor olabilir (2).
Bizim çalýþmamýzda valproik asid grubunda ortalama
ilaç kullanma süresi 2.30±1.48 yýl, karbamazepin
grubunda ise 2.65±1.67 yýldý. Çalýþma ve kontrol gruplarý arasýnda BSÝUP dalga I, III, V ve I-III, I-V interpik
latans deðerleri bakýmýndan istatistiksel olarak anlamlý
düzeyde farklýlýk saptandý (p<0.05). Ancak dalga I ve
III-V interpik latans deðerleri bakýmýndan çalýþma ve
kontrol grubundaki hastalar arasýnda istatistiksel olarak
anlamlý bir farklýlýk saptanmadý (p>0.05). Ýkili
Tablo I. Çalýþma ve kontrol gruplarýna ait demografik bulgular
_______________________________________________________________________________________________________________________________
Antiepileptik ilaç
Gruplar Olgu sayýsý (n) Cinsiyet (E/K) Yaþ (yýl)* Tedavi süresi (yýl)* dozu
(mg/kg/gün)
___________________________________________________________________________________________________________
Valproik asid 35 17/18 8.34±3.62 2.30±1.48 20
Karbamazepin 16 7/9 10.81±3.45 2.65±1.67 20
Kontrol 33 17/16 7.12±2.99 - -
_________________________________________________________________________________________________________________________________________
Tablo II. Çalýþma ve kontrol gruplarýna ait beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ potansiyelleri dalga ve interpik latans deðerleri ve gruplar arasý
istatistiksel karþýlaþtýrmalar
________________________________________________________________________________________________________________________
Beyinsapý iþitsel uyarýlmýþ Valproik asid Karbamazepin Kontrol p deðeri*
potansiyelleri (ms)
_________________________________________________________________________________________________________________
Dalga-I 1.48±0.11 1.50±0.14 1.47±0.12 >0.05
Dalga-III 3.71±0.33 3.70±0.22 3.48±0.23 0.001
Dalga-V 5.74±0.46 5.72±0.30 5.38±0.17 0.002
Ýnterpik latans I-III 2.23±0.30 2.20±0.22 2.01±0.21 0.003
Ýnterpik latans III-V 2.03±0.47 2.02±0.28 1.90±0.22 >0.05
Ýnterpik latans I-V 4.26±0.48 4.22±0.31 3.91±0.20 0.001
_________________________________________________________________________________________________________________
*: Kruskal Wallis testi ile8 · Mart 2008 · Gülhane TD Vurucu ve ark.
karþýlaþtýrmalarda hem VPA hem de CBZ grubundaki
hastalarýn BSÝUP dalga I, III, V ve I-III, I-V interpik
latans deðerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak
anlamlý düzeyde daha uzun olarak saptandý (p<0.05).
Ancak BSÝUP dalga ve interpik latans deðerleri
bakýmýndan VPA ve CBZ grubundaki hastalar arasýnda
anlamlý bir farklýlýk saptanmadý (p>0.05). Hastalarýmýzýn idiyopatik epilepsiye sahip olmalarý ve uzun
süre (ortalama 2 yýlýn üzerinde) antiepileptik ilaca
maruz kalmalarý BSÝUP anormalliklerinin AEÝ kullanýmýna baðlý olabileceðini düþündürmüþtür.
Bazý antiepileptik ilaçlarýn BSÝUP dalga anormallikleri yaný sýra, bazý vakalarda iþitme kaybýna da neden
olabildikleri gösterilmiþtir (1). Özellikle CBZ ve VPA
gibi bazý antiepileptik ilaçlarýn kullanýmýnýn iþitmede
bir azalmaya neden olduðunu bildiren çalýþmalar mevcuttur (15,16). Ayrýca Chen ve ark. antiepileptik
ilaçlarýn kognitif fonksiyonlar üzerine olan muhtemel
etkilerinin ortaya konulmasýnda beyinsapý uyarýlmýþ
potansiyellerinin kullanýlabileceðini bildirmiþlerdir
(17). Bizim çalýþmamýzda iþitme testi yapýlmamasýna
raðmen, hastalarýn hiçbirisinde klinik olarak iþitme
kaybý saptanmadý.
Sonuç olarak uzun süreli AEÝ tedavisinin periferik ve
santral sinir sisteminde miyelinizasyon veya sinaptik
matürasyonu bozarak iþitme kaybýna ve kognitif fonksiyonlarda anormalliðe neden olabileceði düþünülmüþtür. Bu nedenle uzun süreli AEÝ tedavisi almakta
olan hastalar periyodik olarak BSÝUP testi ile taranmalý
ve anormallik saptanan hastalar iþitme ve kognitif
fonksiyonlar açýsýndan ayrýntýlý bir þekilde deðerlendirilmelidir.