Uzun süreli karbamazepin, fenobarbital ve valproik asid kullanımının tiroid ve paratiroid fonksiyonları üzerine etkisi

PDF Dosyası: 

arastirmax_2187_pp_222-225.pdf

Giriþ
Epilepsi çocukluk çaðýnýn önemli kronik hastalýklarýndandýr. Tedavisi en az iki yýl sürmekte, nöbetlerin
devam ettiði olgularda bu süre daha da uzamaktadýr. Bu
amaçla verilen antiepileptik ilaçlar (AEÝ) osteopati, dermatolojik ve sistemik aþýrý duyarlýlýk reaksiyonlarý, hematolojik komplikasyonlar, immünolojik bozukluklar,
psiþik etkiler gibi bilinen yan etkilerinin yaný sýra sinir
sistemi, endokrinolojik sistem ve gastrointestinal sistem
üzerine de yan etkiler yapabilmektedir (1).
*GATA Haydarpaþa Eðitim Hastanesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý
Servisi
Bu çalýþma Antalya'da 08-12 Kasým 2006'da yapýlan 50. Milli Pediatri
Kongresinde sunulmuþtur
Ayrý basým isteði: Dr. Cihan Meral, GATA Haydarpaþa Eðitim Hastanesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Servisi, Týbbiye Cad. Üsküdar-
34668, Ýstanbul
E-mail: drcihanm@yahoo.com
Makalenin geliþ tarihi: 13.12.2006
Kabul tarihi: 02.08.2007
Gülhane Týp Dergisi 2007; 49: 222-225
ARAÞTIRMA
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2007
Özet
Karbamazepin, fenobarbital ve valproik asid birçok epilepsi
tipinde antiepileptik ilaç olarak kullanýlmaktadýr. Bu antiepileptik ilaçlar iyi tolere edilmelerine raðmen endokrin sistem üzerine bazý yan etkilerinin olduðu bilinmektedir. Bu
çalýþmada karbamazepin, fenobarbital ve valproik asidin tiroid ve paratiroid fonksiyonlarý üzerine olan etkilerini epilepsi tanýsý ile izlenen ve antiepileptik tedavi alan yaþlarý 5
ay ile 14 yýl arasýnda deðiþen 58'i kýz, 62'si erkek toplam 120
olguda araþtýrdýk. Olgularýn tam kan, serum kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, serbest triiyodotironin, serbest tiroksin, tiroid
stimülan hormon, parathormon ve ilaç kan seviyeleri ölçüldü. Valproik asid dýþýnda karbamazepin ve fenobarbitalin
serbest tiroksin düzeylerini önemli oranda düþürdüðü saptandý. Serbest triiyodotironin ve tiroid stimülan hormon dü-
zeylerinde kontrol grubuna göre anlamlý bir farklýlýk yoktu.
Fenobarbital ve karbamazepin kullanan olgularda parathormon seviyelerinde kontrol grubuna göre istatistiksel olarak
anlamlý bir yükseklik saptandý. Serum kalsiyum ve fosfor parametreleri açýsýndan önemli bir farklýlýk saptanmadý. Sonuç
olarak uzun süreli karbamazepin ve fenobarbital kullanan
hastalarýn tiroid ve paratiroid fonksiyonlarýnýn düzenli takibini önermekteyiz.
Anahtar kelimeler: Fenobarbital, karbamazepin, paratiroid, tiroid, valproik asid
Summary
The effects of long-term carbamazepine, phenobarbital and
valproic acid therapy on thyroid and parathyroid functions
Carbamazepine, phenobarbital and valproic acid are used as
antiepileptic drugs in many types of epilepsy. Although
these antiepileptic drugs are well tolerated, it is known that
they have some side effects on endocrine system. In this
study, we investigated the effects of carbamazepin, phenobarbital and valproic acid treatment on thyroid and parathyroid functions of 120 cases (58 female and 62 male with ages
ranging between 5 months to 14 years) followed-up with the
diagnosis of epilepsy, and compared these effects with
those of a control group. Complete blood count, serum levels of calcium, phosphorus, alkaline phosphatase, aspartate
aminotransferase, alanine aminotransferase, free triiodothyronine, free thyroxine, thyroid stimulating hormone,
parathyroid hormone and serum drug concentrations were
measured in all cases. Carbamazepin and phenobarbital
except for valproic acid significantly decreased free thyroxine levels. Free triiodothyronine and thyroid stimulating
hormone levels did not differ significantly between the
study and control groups. Parathormone levels significantly
increased in the groups of phenobarbital and carbamazepine
when compared to the control group. No significant differences were observed among the groups regarding serum calcium and phosphorus levels. We conclude that thyroid and
parathyroid functions of patients using carbamazepine and
phenobarbital for a long time should be regularly monitored.
Key words: Phenobarbital, carbamazepine, parathyroid, thyroid, valproic acidCilt 49 · Sayý 4 · Gülhane TD Uzun süreli antiepileptik kullanýmý · 223
AEÝ'ýn endokrinolojik sistem üzerine olan yan etkilerinin baþýnda subklinik ve klinik hipotiroidi gelmektedir. Klinik olarak hipotiroidi geliþen olgu sayýsý sýnýrlý
kalmaktadýr (2). Subklinik hipotiroidinin klinik önemi
henüz tartýþmalý olmasýna raðmen, erken taný ve tedavinin önemli olduðu da belirtilmektedir (3). AEÝ'ýn bazý
çalýþmalarda parathormon (PTH) yüksekliðine neden
olduðu, ancak bu artýþýn kemik metabolizmasýný etkilemediði bildirilmektedir (4,5). Bu çalýþmada çocukluk
çaðý epilepsi tedavisinde en sýk kullanýlan AEÝ'dan fenobarbital, valproik asid ve karbamazepinin tiroid ve paratiroid fonksiyonlarý üzerine olan etkilerini araþtýrmayý
amaçladýk.
Gereç ve Yöntem
Araþtýrma Mayýs 2002 ile Mayýs 2005 tarihleri arasýnda GATA Haydarpaþa Eðitim Hastanesi Çocuk Sað-
lýðý ve Hastalýklarý Servisi polikliniðinde epilepsi tanýsý
ile izlenen ve antiepileptik tedavi alan yaþlarý 5 ay ile 14
yýl arasýnda deðiþen 58'i kýz, 62'si erkek toplam 120 olgu
üzerinde yapýldý. Çalýþmaya öykü, fizik muayene ve
EEG bulgularýna göre epilepsi tanýsý konan, monoterapi
olarak valproik asid, karbamazepin veya fenobarbital’-
den birisini en az altý ay süreyle kullanmakta olan olgular dahil edildi. Antiepileptik dýþýnda ilaç kullanan veya
birden fazla AEÝ alan, altta yatan sistemik bir hastalýðý
bulunan, mental veya fiziksel engeli olan, beslenme bozukluðu bulunan olgular çalýþma dýþýnda býrakýldý. Epilepsi sýnýflandýrýlmasý, Uluslararasý Epilepsi ile Savaþ
Derneði (ILAE) sýnýflandýrmasýna göre yapýldý (6).
Çalýþma grubu olarak fenobarbital alan 21, karbamazepin alan 38 ve valproik asid alan 61 olgu (toplam
120 olgu) ayrý ayrý araþtýrýldý. Bu olgulardan en az altý ay
ilaç kullandýktan sonra kan örneði alýndý. Kontrol grubu
olarak, kronik bir hastalýðý olmayan, herhangi bir ilaç
kullanmayan, yaþ, cinsiyet ve vücut aðýrlýðý açýsýndan
olgu grubu ile benzerlik gösteren 23'ü erkek, 27'si kýz
toplam 50 saðlýklý çocuk alýndý. GATA Etik Kurul onayý
alýndýktan sonra çalýþma ve kontrol grubunu oluþturan
olgularýn ailelerinden inceleme için izin alýndý.
Olgularýn tam kan sayýmý, serum kalsiyum (Ca),
fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP), aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), serbest triiyodotironin (sT3
), serbest tiroksin (sT4
), tiroid stimü-
lan hormon (TSH), PTH ve ilaç kan seviyeleri ölçüldü.
Bulgularýn istatistiksel analizleri için "Statistical
Package for Social Sciences (SPSS) for Windows" 11.0
paket programý kullanýldý. Çalýþma verileri deðerlendirilirken tanýmlayýcý istatistik (ortalama, standart
sapma) kullanýldý. Elde edilen deðerler kesiksiz (sürekli) ve grup sayýmýz ikiden fazla olduðu için, gruplardaki
olgu sayýsý hepsinde 30'un üzerinde olmadýðý için ve
gruplardaki veriler normal daðýlýma uymadýðý için
önemlilik testi Kruskal-Wallis varyans analizi ile yapýldý.
Ýstatistiksel olarak anlamlý farklýlýk gösteren parametreler Mann-Whitney U testine Bonferroni düzeltmesi uygulanarak karþýlaþtýrýldý. Sonuçlar %95'lik güven aralýðýnda, anlamlýlýk p<0.05 düzeyinde deðerlendirildi.
Bulgular
Çalýþma gruplarý ile kontrol grubu yaþ ve cinsiyet
açýsýndan karþýlaþtýrýldýðýnda istatistiksel olarak anlamlý
bir farklýlýk bulunmadý (p=0.84 ve p=0.80). Fenobarbital, karbamazepin, valproik asid kullanan olgular ile
kontrol grubunun demografik özellikleri Tablo I'de gö-
rülmektedir.
Fenobarbital alan 21 epileptik olgu ile karbamazepin
alan 38 olgu kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda serum
sT3
, TSH, Ca, P, ALP deðerleri açýsýndan anlamlý bir
farklýlýk saptanmadý. Ancak fenobarbital ve karbamazepin gruplarýnda serum sT4
deðerleri kontrol grubuna
göre anlamlý derecede daha düþük, serum PTH deðerleri anlamlý derecede daha yüksek saptandý (sT4
için
p=0.001, PTH için p=0.0001) (Tablo II).
Valproik asid tedavisi alan 61 olgu kontrol grubu ile
karþýlaþtýrýldýðýnda serum sT3
, sT4
, TSH, Ca, P, ALP ve
PTH deðerleri açýsýndan anlamlý bir farklýlýk saptanmadý (Tablo II).
Tartýþma
AEÝ'ýn endokrinolojik sistem üzerine uzun dönem
yan etkilerinin gösterilmesiyle bu konuda yapýlan araþ-
týrmalar güncellik kazanmýþtýr, ancak bu yan etkilerin
patofizyolojisi yeterince açýklýða kavuþmamýþtýr (7-14).
Fenobarbital ve karbamazepin tiroid fonksiyonlarý
üzerine etkilerini karaciðer mikrozomal enzim sistemini indükleyerek gerçekleþtirmektedir (13,15). Bu konuTablo I. Çalýþma ve kontrol gruplarýnýn demografik özellikleri
__________________________________________________________
Deðiþkenler Fenobarbital Karbamazepin Valproik Kontrol
asid grubu
__________________________________________________________________
Kullaným
süresi (ay)* 17.1±7.9 24.1±15.5 24.7±21.6 -
Ýlaç düzeyi
(µg/ml)* 21.5±3.5 6.2±1.3 72.5±37.9 -
Yaþ (ay)* 25.6±11.2 115±28.7 788±37.9 74.7±46.6
Cinsiyet**
Erkek 12 (57.1) 18 (47.4) 32 (52.5) 23 (46)
Kýz 9 (42.9) 20 (52.6) 29 (47.5) 27 (54)
__________________________________________________________
* : Deðerler ortalama±standart sapma olarak verilmiþtir
**: Deðerler n (%) olarak verilmiþtir224 · Aralýk 2007 · Gülhane TD Uður ve ark.
da yapýlan çalýþmalarda T3
'ün genelde normal olduðu
(çok az çalýþmada düþük olduðu), T4
ile sT4
'ün düþük,
TSH'ýn normal olduðu gösterilmiþtir (7,8,11,16,17). Bu
çalýþmalarda sT4
düzeyi düþmesine raðmen sT3
seviyesinin normal kalýþý, T4
'ün T3
'e dönüþümü ile
açýklanabilir. Bu dönüþüm T4
düzeyini daha da azaltýrken, T3
seviyesini normal sýnýrlarda tutabilmektedir.
Vücutta tiroid fonksiyonlarýndan sorumlu baþlýca hormon T3
'dür. Tiroksin düþük olmasýna raðmen T3
düzeylerinin normal oluþu, olgularda tiroid fonksiyonlarýný idame ettirmeye yetebilmektedir. Çalýþmamýzda
fenobarbital ve karbamazepin kullanan olgularýn sT4
seviyeleri kontrol grubuna göre düþük saptanýrken
(p=0.001), sT3
ve TSH seviyeleri normal saptandý
(p=0.537, p=0.446).
Valproik asid ile ilgili ilk çalýþmalarda, tiroid hormon
seviyelerini düþürdüðü bildirilmekteyken, sonraki yýllarda tiroid hormon seviyelerine olumsuz etkisi
olmadýðý bildirilmiþtir (15,17,18). Bunun yanýsýra valproik asidin tiroid hormon seviyelerini artýrdýðýný
gösteren çalýþmalar da vardýr (8,19). Bizim çalýþmamýzda valproik asidin sT4
, sT3
ve TSH seviyelerini etkilemediðini saptadýk.
Antiepileptik alan olgularda kemik mineral yoðunluðunda azalmayla birlikte 25 hidroksi kolekalsiferol
düþüklüðü ve bunun sonucunda hipokalsemi geliþtiði
bildirilmektedir (20). Çalýþmamýzda antiepileptik alan
olgularla kontrol grubunun serum total kalsiyum
deðerleri normal sýnýrlar içerisinde bulunurken, çalýþma
gruplarý ile kontrol grubu arasýnda istatistiksel olarak
anlamlý farklýlýklar saptanmadý. Ancak fenobarbital alan
olgularýn %4.2'sinde, karbamazepin alan olgularýn
%5.2'sinde, valproik asid alan olgularýn %6.5'inde düþük
kalsiyum deðerleri saptandý. Bu hipokalsemi deðerleri
literatürde bildirilen %19-30 oranýndan oldukça düþüktür (20-22). Aradaki bu farký farklý iklim bölgelerinde
yaþama veya güneþe maruz kalma oranlarýnýn farklý
olmasýyla açýklayabiliriz.
Çalýþmamýzda antiepileptik ilaç kullanan gruplarýn
serum fosfor ortalamasý normal sýnýrlar içerisinde
bulunmuþ olup, fenobarbital alan olgularýn %14.5'inde,
karbamazepin alan olgularýn %2.6'sýnda, valproik asid
alan olgularýn %4.9'unda düþük fosfor deðerleri saptandý. Bu bulgular daha önceden antiepileptiklerin fosfor deðerlerini deðiþtirmediðini veya minimal bir azalmaya neden olduðunu bildiren yayýnlarla uyum
içerisindedir (23).
Uzun süreli AEÝ kullanan hastalarda ALP yüksekliði
sýk rastlanan bir bulgu olmasýna karþýn, kemik mineral
yoðunluðunun etkilenmediði durumlarda da yüksek
bulunmaktadýr. Literatürde %24-70 arasýnda deðiþen
oranlarda ALP yüksekliði bildirilmiþtir. Çalýþmamýzda
fenobarbital alan olgularýn %14.2'sinde, karbamazepin
alan olgularýn %10.5'inde, valproik asid alan olgularýn
%4.9'unda ALP yüksekliði saptandý. Bu yükseklik enzim indükleme özelliði daha belirgin olan fenobarbital
ve karbamazepin kullanan olgularda valproik asid kullanan olgulara göre daha belirgindi. Çalýþmamýzdaki
ALP yüksekliði daha önceki çalýþmalarla uyumlu
olmakla birlikte, yükseklik oranýmýz nispeten daha
düþüktür.
Uzun süreli AEÝ kullanan hastalarda düþük kemik
mineral yoðunluðuna karþýn PTH ve vitamin D düzeyleri normal olarak saptanabilir. PTH seviyelerindeki
artýþ kemik metabolizmasýnýn bozulduðunu gösteren
bir bulgu olmayabilir (24). Çalýþmamýzda fenobarbital
alan olgularýn %14.2'sinde, karbamazepin alan olgularýn
%15.7'sinde, valproik asid alan olgularýn %9.9'unda
PTH yüksek olarak saptandý. Literatürde bildirilen bazý
çalýþmalarda da PTH yüksek bulunmuþtur (4,5). Weinstein ve ark.nýn çalýþmalarýnda da hiperparatiroidiye rað-
men kalsiyum seviyeleri normal/düþük kalmaya devam
etmiþtir (22). Bu bulgu antiepileptiklerin PTH etkisine
direnç oluþturabileceði olasýlýðýný akla getirmiþtir (22,
25). Ancak karbamazepin kullanan hastalarda vitamin D
desteðine raðmen kemik metabolizmasý göstergelerinin
yüksek kaldýðý ve yapýlan çalýþmalarda kemik mineral
yoðunluðu ölçümleriyle vitamin D seviyelerinin iliþkili
olmadýðý gösterilmiþtir (26,27).
Sonuç olarak karbamazepin ve fenobarbital tedavisi
uygulanan hastalarda hipotiroidi geliþirken, valproik
asid tedavisi uygulanan hastalarda tiroid hormonlarý
Tablo II. Çalýþma ve kontrol gruplarý ile ilgili veriler
__________________________________________________________________________________________________________________________
Deðiþkenler Fenobarbital p deðeri* Karbamazepin p deðeri* Valproik asid p deðeri* Kontrol grubu
__________________________________________________________________________________________________________________________
ST3
(pmol/ml) 4.89±1.21 0.537 4.93±0.89 0.755 5.29±1.20 0.401 5.042±1.35
ST4
(ng/dl) 0.95±0.17 0.001** 0.86±0.16 0.0001** 1.11±0.31 0.170 1.15±0.22
TSH (IU/ml) 3.25±1.27 0.446 2.78±1.55 0.215 3.05±1.491 0.967 2.99±1.11
PTH (pg/ml) 56.1±26.72 0.0001** 62.16±29.45 0.0001** 49.61±33.16 0.079 35.38±12.25
Ca (mg/dl) 9.681±0.59 0.980 9.57±0.45 0.340 9.62±0.49 0.842 9.65±0.43
P (mg/dl) 4.51±0.78 0.254 4.55±0.59 0.217 4.69±0.62 0.735 4.77±0.72
ALP (U/L) 324.6±76.77 0.071 317.4±68.6 0.068 283±77.42 0.744 286.3±66.44
__________________________________________________________________________________________________________________________
* : Çalýþma ve kontrol gruplarýnýn karþýlaþtýrýlmasýna ait istatistiksel anlamlýlýk (p deðeri)
**: Çalýþma gruplarýnýn kontrol grubundan istatistiksel olarak farklýlýklarý (p<0.05)Cilt 49 · Sayý 4 · Gülhane TD Uzun süreli antiepileptik kullanýmý · 225
daha az etkilenmektedir. Bu nedenle karbamazepin ve
fenobarbital tedavisi uygulanan epilepsili hastalarda tiroid hormonlarýnýn takibinin uygun olacaðý düþünülmektedir.