Multipl konjenital anomalili bir yenidoğanda de novo translokasyon: 46,xx,t(1;18)(q31;p11)

PDF Dosyası: 

arastirmax_2247_pp_195-198.pdf

Giriþ
Kromozomal düzensizlikler sayýsal ya da yapýsal
olup, hem otozomal hem de cinsiyet kromozomlarýný
tutabilir. En sýk gözlenen kromozom düzensizliði
sayýsal deðiþikliklerdir ve çoðu kez geliþme geriliði
ve/veya mental-motor retardasyona yol açmaktadýr.
Yapýsal kromozomal düzensizlikler daha seyrektir.
Yapýsal deðiþiklikler içinde en sýk görüleni translokasyonlar olup, 1/400 sýklýkta görülmektedir (1). Translokasyon, genellikle homolog olmayan iki kromozom
arasýnda kromozomal parçalarýn deðiþimini tanýmlar.
Translokasyonlar resiprokal, Robertsonian ve interstisiyel olarak üç alt gruba ayrýlmaktadýr. Resiprokal
translokasyonlar nispeten sýktýr ve 600 yenidoðanda bir
görülür (2). Resiprokal translokasyonlar, homolog
olmayan kromozomlardaki kýrýlma ve kýrýlan parçalarýn
karþýlýklý yer deðiþtirmesi ile oluþur. Böyle translokasyonlar, özel eðitim merkezlerindeki mental retarde
bireylerde genel topluma göre daha sýk görülse de,
genellikle fenotipik etkiye yol açmamaktadýr. Genellikle
bu translokasyonlar doðum öncesi taný amaçlý koryonik
doku biyopsisi ve amniyotik sývýdan yapýlan sitogenetik
incelemelerde ya da dengesiz translokasyonu bulunan
hasta bir bireyin anne-babasýna karyotip incelemesi
yapýldýðýnda gündeme gelir. Bu dengeli translokasyonlar gebelik kaybý öyküsü olan eþlerde ve infertil erkeklerde topluma göre daha sýk görülür (1,2).
* GATA Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AD
** GATA Týbbi Genetik BD
***GATA Radyodiyagnostik Radyoloji AD
Ayrý basým isteði: Dr. Turan Tunç, GATA Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý
AD, Etlik-06018, Ankara
E-mail: drturantunc@yahoo.com
Makalenin geliþ tarihi: 24.11.2006
Kabul tarihi: 25.01.2007
Gülhane Týp Dergisi 2007; 49: 195-198
OLGU SUNUMU
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2007
Özet
Translokasyon, genellikle homolog olmayan iki kromozom
arasýnda kromozomal parçalarýn deðiþimini tanýmlar.
Translokasyonlar resiprokal, Robertsonian ve interstisiyel
olmak üzere üç alt gruba ayrýlmaktadýr. Resiprokal translokasyonlar ya "familyal" olabilir, ya da "de novo" yani ilk
kez o bireyde görülebilir. Familyal translokasyonlarda
fenotipik etkilenme beklenmez. Ancak de novo translokasyonlar %7-10 oranýnda fenotipik etkiye yol açabilmektedir.
Ayrýca resiprokal translokasyonlar, dengeli olmasý durumunda da çoðu kez fenotipik bulgu vermez. Ancak bu bireylerin
çocuklarýnda ilgili kromozomlarda parsiyel monozomi ya da
parsiyel trizomiye baðlý olarak fenotipik etkilenme
görülebilir. Burada 1 ve 18 no.lu kromozomlar arasýnda
oluþmuþ de novo translokasyona sahip geliþme geriliði, konjenital kalp hastalýðý ve semilobar holoprozensefalisi olan
bir olgu tartýþýlmýþtýr.
Anahtar kelimeler: Holoprozensefali, translokasyon
Summary
de novo translocation in a newborn with multiple congenital anomalies: 46,xx,t(1;18)(q31;p11)
Translocation generally refers to a change of chromosomal
fragments between two non-homologous chromosomes.
Translocations can simply be divided into three subgroups;
reciprocal, Robertsonian and interstitial. Reciprocal
translocations may be seen in a "familial" pattern or they
may be de novo. In a familial type, phenotypic finding is not
expected. However, de novo translocations may cause phenotypic findings in 7-10% of the cases. However, reciprocal
translocations, if stable, do not generally give any phenotypic findings. Phenotypic affection can be seen in the
chromosomes of the children of these subjects if partial
monosomy or trisomy occurs at the related chromosome.
Herein we report a case with growth retardation, congenital cardiac defects, semilobar holoprosencephaly and de
novo translocation between chromosomes 1 and 18.
Key words: Holoprosencephaly, translocation196 · Eylül 2007 · Gülhane TD Tunç ve ark.
Resiprokal translokasyonlar, dengeli olmasý durumunda çoðu kez fenotipik bulgu vermez. Ancak bu
bireylerin çocuklarýnda ilgili kromozomlarda parsiyel
monozomi ya da parsiyel trizomiye baðlý olarak
fenotipik etkilenme görülebilir. Resiprokal translokasyonlar ya "familyal" olabilir, ya da "de novo" yani ilk kez o
bireyde görülebilir. Familyal translokasyonlarda fenotipik etkilenme beklenmez. Ancak de novo translokasyonlar %7-10 oranýnda fenotipik etkiye yol açabilmektedir. Burada 1 ve 18 no.lu kromozomlar arasýnda oluþ-
muþ de novo translokasyona sahip geliþme geriliði, konjenital kalp hastalýðý ve orta hat defekti olan bir kýz
çocuðu sunulmaktadýr.
Olgu Sunumu
Aralarýnda akrabalýk bulunmayan 32 yaþýndaki baba
ve 31 yaþýndaki annenin yardýmcý üreme teknikleri ile
oluþan 35 haftalýk ilk gebeliðinden sezaryen ile ikiz eþi
olarak 1430 gr aðýrlýðýnda doðan kýz bebek, prematürite
ve dismorfik görünümü nedeni ile yenidoðan yoðun
bakým ünitesine alýndý. Antenatal takiplerinde yedinci
aya kadar bir sorun olmadýðý, yedinci aydan sonra geliþiminde duraklama olduðu, diðer bebeðin geliþiminin ise
normal olduðu öðrenildi. Doðumda perinatal asfiksi
öyküsü yoktu ve 5. dakika Apgar skoru 9 olarak deðerlendirildi. Doðum sonrasý hafif hipotonisi olan olgunun
doðum aðýrlýðý 1430 gr (<%3), boyu 42 cm (<%3), baþ
çevresi 32 cm (<%3) olarak saptandý. Belirgin kraniyofasiyal dismorfizmi olan olgunun fizik muayenesinde;
brakisefali, vertikal düzlemde uzun ince yüz, frontal
"bossing", her iki frontal bölgede çöküklük, propitotik
göz yapýsý, yukarý doðru palpebral aralýk, ileri derecede
düzleþmiþ basýk burun, orta hatta yarýk dudak, parsiyel
yarýk damak ve dilin dýþarýda olduðu gözlendi. Ayrýca
her iki el 5. parmakta klinodaktili, sakral çukurluk ve
abdominal distansiyonu mevcuttu (Þekil 1). Sternumun
sol kenarýnda en iyi 2.-3. interkostal aralýkta duyulan ve
apekse doðru yayýlan sistolodiyastolik üfürümü vardý.
Aile öyküsünde benzer ya da baþka bir genetik hastalýk
olmadýðý öðrenildi.
Olgumuzun klinik izleminde solunum sýkýntýsý bulgularý olmadýðý için oral beslenmeye baþlandý. Postnatal
18. saatte 38.3
o
C rektal ateþinin olmasý üzerine enfeksiyon taramasý için kan örnekleri alýndýktan sonra
ampirik antibiyotik tedavisi baþlandý. Tam kan sayýmýnda Hb: 18.8 gr/dl, Hct: %57.3, beyaz küre: 17200/mm3
,
trombosit: 321000/mm3
, CRP: 12 mg/dl olarak saptandý. Rutin biyokimyasal incelemeleri normal olarak
deðerlendirildi. Kan kültüründe üreme olmayan olgunun viral taramalarýnda CMV IgG: 391 IU/ml (0-40),
IgM: 1.3 IU/ml (0-15); EBV IgG: 45 IU/ml (0-11),
Þekil 1. Olgunun önden (A), yandan (B) ve tüm vücut (C)
görünüþü
A
B
CCilt 49 · Sayý 3 · Gülhane TD Multipl konjenital anomali ve de novo translokasyon · 197
IgM: 2.5 IU/ml (0-13); HSV-1 IgG: 95 IU/ml (1-30),
IgM: 5.2 IU/ml (1-30); HSV-2 IgG: 43 IU/ml (0-30),
IgM: 2.1 IU/ml (1-30); Rubella IgG: 85 IU/ml (0-20),
IgM: 0.6 IU/ml (0-3.5); Toksoplazma IgG: 3.8 IU/ml
(0-20), IgM: 35 IU/ml (0-540) olarak saptandý.
Ekokardiyografide geniþ PDA, küçük ASD saptanmasý
üzerine ibuprofen tedavisi baþlandý. Ýlk gün miyoklonik
nöbetlerinin olmasý üzerine transkraniyal ultrasonografi
yapýldý ve semilobar holoprozensefali, ventriküllerde
dilatasyon, talamik füzyon ve korpus kallozum
agenezisi saptandý. Elektroensefalografide sað hemisferde sola göre yavaþ aktivite olduðu görüldü (Tablo I).
Olguya fenobarbital tedavisi baþlandý ve ayný gün
yapýlan abdomen ultrasonografisi normal olarak deðerlendirildi. Beyin manyetik rezonans görüntülemede;
talamuslarda füzyon ve monoventriküler görünüm
izlendi. Ayrýca interhemisferik fissür sadece posteriyor
2/3 kesimde izlenmekte olup, septum pellusidum izlenmedi. Bu görüntüleme bulgularý semilobar holoprozensefali ile uyumlu olarak deðerlendirildi (Þekil 2).
Ýkinci haftanýn sonundan itibaren takipne, subkostal
ve interkostal retraksiyonlar þeklinde solunum sýkýntýsý
bulgularý ortaya çýkan ve sað akciðer havalanmasýnda
azalmasý olan olgu, entübe edilerek mekanik ventilasyon desteði ile ventile edilmeye baþlandý. Tekrarlanan
ekokardiyografik incelemede duktusun kapanmadýðý ve
sol kalp yüklenme bulgularýnýn ortaya çýktýðý gözlendi.
Bu nedenle olguya dijital ve diüretik tedavisi baþlandý.
Geliþme geriliði ve fasiyal dismorfizm nedeni ile periferik kandan sitogenetik inceleme planlandý. Yapýlan
kromozom analizinde 1 no.lu kromozomun uzun kolunun 31 bölgesinden terminale kadar olan bölgenin
(q31›qter) delesyona uðrayarak 18 no.lu kromozomun
kýsa kolunun terminaline (p11) transloke olduðu saptandý (Þekil 3). Söz konusu translokasyonun "familyal"
ya da "de novo" olduðunun araþtýrýlmasý amacý ile anne ve
babadan da kromozom analizi planlandý. Yapýlan sitogenetik incelemede her iki bireyde de normal konstitüsyonel karyotip saptandý.
Tartýþma
Olgumuzdaki klinik bulgular arasýnda en dikkat
Tablo I. Olgunun klinik bulgularý
_____________________________________________________
Genel
Hipotoni
Geliþme geriliði
Kraniyofasiyal
Brakisefali
Uzun ince yüz
Frontal bossing
Bifrontal çöküklük
Yukarý doðru palpebral aralýk
Propitotik göz yapýsý
Ýleri derecede düzleþmiþ basýk burun
Yarýk dudak, parsiyel yarýk damak
Dil dýþarýda
Kardiyovasküler
Geniþ PDA
Küçük ASD
Nörolojik sistem
Konvülziyon
Ýntrakraniyal kanama
Semilobar holoprozensefali
Korpus kallozum agenezisi
Ventriküler dilatasyon
Talamik füzyon
EEG anormallikleri
Diðer
Sakral çukurluk
Abdominal çukurluk
Her iki el 5. parmakta klinodaktili
_____________________________________________________
Þekil 2. Beyin manyetik rezonans görüntülemede T2 aðýrlýklý
aksiyal (A) ve koronal (B) kesitlerde, talamuslarda füzyon ve
monoventriküler görünüm mevcut. Ýnterhemisferik fissür posteriyorda izlenmekte (B) iken, anteriyorda (A) izlenmemektedir198 · Eylül 2007 · Gülhane TD Tunç ve ark.
çeken ve önemli olduðunu düþündüðümüz bulgular,
orta hat defektini düþündüren holoprozensefali, düz
burun, yarýk dudak ve parsiyel yarýk damak bulgularýdýr.
Holoprozensefali, en sýk görülen konjenital beyin malformasyonu olup, etiyolojik olarak heterojen bir antitedir. Canlý doðumlardaki sýklýðý 1:16000, spontan abortuslardaki sýklýðý ise daha yüksek olup, 1:200'dür.
Teratojenik ajanlar ve maternal diyabet en önemli
nedenlerinden olup, riski 200 kat artýrmaktadýr. Ailesel
olgularda genetik etmenlerin rol aldýðý gösterilmiþtir.
Bazý tek gen geçiþli hastalýklarda ve belirli kromozomal
deðiþikliklerde holoprozensefali görülmektedir. Tüm
holoprozensefalilerin %25-50'si bir kromozom bozukluðu ile iliþkilidir. Kromozom bozukluklarýnýn
geliþigüzel bir daðýlým göstermemesi, 7q36, 13q32,
2p21, 18p11.3 ve 21q22.3 bölgelerinin de içinde bulunduðu en az 12 farklý holoprozensefali gen bölgesi
olduðunu düþündürmektedir. Tek gen hastalýklarýnýn
yer aldýðý "Online Mendelian Inheritance in Man"
(OMIM) kataloðunda ise otozomal dominant, otozomal resesif ve X'e baðlý geçiþ gösteren 65 farklý nitelikte holoprozensefali tanýmlanmýþtýr.
Dengeli de novo kromozomal deðiþikliklerin %7-10
kadarýnda mental retardasyon ve/veya multipl konjenital anomaliler gözlenir. Olgumuzdaki bulgular büyük
olasýlýkla kromozomal yeniden düzenlenmeye baðlý
olarak oluþmuþtur. Kromozomal yapýdaki etkilenme, 1
no.lu kromozomun uzun kolunun q31 bölgesi ya da 18
no.lu kromozomun kýsa kolunun terminalindeki
genetik deðiþikliðe baðlý olarak ortaya çýkmaktadýr. Genetik materyaldeki submikroskobik kayýplar çoðu kez
konvansiyonel sitogenetik incelemeler ile ortaya konamamaktadýr. Bu submikroskobik deðiþiklikleri ortaya
koymak için "array" çalýþmalarý gibi daha ileri genetik
çalýþmalarýn gerçekleþtirilmesi gerekmektedir (1,2).
Olgumuzda gözlenen kromozomal deðiþikliði
ilgilendiren kýrýk noktalarý, genotip-fenotip iliþkisini
ortaya koymak açýsýndan önem taþýmaktadýr. Olgumuzdaki orta hat defekti bulgularýndan holoprozensefali, ya
1 no.lu kromozomu ya da 18 no.lu kromozomu
ilgilendiren kýrýk noktalarýna baðlý olarak ortaya çýkmýþtýr. Holoprozensefali bulgusu ile 18 no.lu kromozomun kýsa kolu arasýnda güçlü bir iliþki bulunmaktadýr. Þimdiye dek holoprozensefali ile iliþkili en az 12
gen loküsü bulunmuþ olup, bunlardan birisi 18p11.3
bölgesidir. On sekiz no.lu kromozomun kýsa kolunun
delesyonlarýnda semilobar veya alobar holoprozensefali
bulgularýnýn da rapor edilmesi bu gözlemi desteklemektedir (3,4).
Karyotipte etkilenen diðer bölge 1 no.lu kromozomun uzun kolunun 31 bölgesine iliþkin yapýsal
deðiþikliklere baðlý geliþen fenotipik bulgular gözden
geçirildiðinde olgumuzdaki bulgularýn çoðu ile örtüþ-
memektedir (5-7). Bu nedenle olgumuzdaki fenotipik
bulgularýn 18 no.lu kromozomdaki kýrýk bölgesindeki
genetik materyal kaybýndan kaynaklandýðý düþünülmektedir. Bu bölgeye iliþkin deðiþikliklere sahip baþka
olgularýn bildirilmesi bu gözlemimizi destekleyici niteliktedir.
Sonuç olarak, intrauterin geliþme geriliði, konjenital
kalp hastalýðý ve orta hat defektleri bulunan multipl
konjenital anomalili yenidoðanlarda 1 ve 18 no.lu kromozomlar arasýnda oluþmuþ de novo translokasyon
bulunabileceði göz önüne alýnmalýdýr.