Febril nötropenik hastaların kan kültürlerinde bakteriyel spektrum ve antimikrobiyal duyarlılık profili

PDF Dosyası: 

arastirmax_2214_pp_168-172.pdf

Giriþ
Nötropenik hastalarda septisemi riski yüksek olup,
morbidite ve mortalite ile sonuçlanabilir (1). Febril
nötropenik hastalarýn %48-60'ýnýn klinik tablosuna,
ayný zamanda yaþamý tehdit eden bir enfeksiyon da eþlik
etmektedir (2). Bakteriyel enfeksiyonlar nötropenik
hastalarda baþta gelen mortalite ve morbidite nedenidir.
Nötropeni baþlý baþýna enfeksiyon için önemli bir risk
faktörü olmakla beraber, þiddeti ve süreci riski artýrmaktadýr. Nötropeni 5 haftadan daha uzun süreli olduðunda enfeksiyon oluþma sýklýðý %100'e ulaþmaktadýr (2).
Hastanede sýklýkla izole edilen patojenlerin bilinmesi ve
antimikrobiyal duyarlýlýk profillerinin saptanmasý, febril
nötropenili hastalarýn ampirik antibiyotik tedavisine
baþlanmasýnda yol gösterici olacaðýndan gereklilik gösterir (2). Bu çalýþmada, 1 Ocak 2001 ile 31 Aralýk 2005
tarihleri arasýnda GATA Eðitim Hastanesi Hematoloji
ve Onkoloji Kliniklerinde tedavi gören hastalarda
dolaþým yolu enfeksiyonuna yol açan bakterilerin
antimikrobiyal duyarlýlýk paternleri çýkartýlarak ilgili
kliniklerin antibiyotik kullaným politikalarýnýn belirlenmesine yardýmcý olunmasý amaçlanmýþtýr.
Gereç ve Yöntem
Tanýmlayýcý tipte planlanan bu çalýþmada, 1 Ocak
2001 ile 31 Aralýk 2005 tarihleri arasýnda GATA Eðitim
Hastanesi Hematoloji ve Onkoloji Kliniklerinde tedavi
gören ve total nötrofil sayýsý 1000/mm3
'ün altýnda olan
hastalardan rutin olarak gönderilen 3342 kan kültürü
retrospektif olarak deðerlendirilmiþtir. BacT/ALERT ve
BACTEC kan kültürü sistemlerine ait kültür þiþelerinin
her ikisinde de ayný tür bakterinin izole edildiði kan
kültür örnekleri deðerlendirmeye alýnmýþtýr. Patojen
kabul edilen 625 izolatýn [bir izolat gram negatif
diplokok (Neisseria sp.)] konvansiyonel yöntemlerle
identifikasyonlarý yapýlmýþ ve Clinical Laboratory
Standarts Institute (CLSI) kriterlerine göre disk-diffüzyon yöntemi ile antimikrobiyal duyarlýlýklarý belirlenmiþtir.
Bulgular
Bu çalýþmaya dahil edilen 3342 örneðin 625'inden
(%18.7) patojen bakteri izole edilmiþtir. Ýzolatlarýn
430'u (%69) gram pozitif kok, 194'ü (%31) ise gram
negatif basil olarak tanýmlanmýþtýr. Gram pozitif koklar
arasýnda koagülaz negatif stafilokok (KNS) baskýn etken
iken (n=251), ikinci sýklýkta Staphylococcus aureus
(S.aureus) (n=144) izole edilmiþtir. Gram negatif
basiller arasýnda ise baskýn mikroorganizma Escherichiae
coli (E.coli) (n=96) olmuþ ve onu Klebsiella spp. (n=36)
takip etmiþtir (Tablo I).
KNS izolatlarýnýn çalýþmanýn yapýldýðý yýllar
içerisinde oksasiline direnç oranlarýnýn %70-94 arasýnda
deðiþtiði, 5 yýllýk ortalamasýnýn %84 olduðu saptanýrken
(Tablo II), S.aureus izolatlarýnda bu oranlar sýrasýyla
%50-77 ile %63 olarak bulunmuþtur (Tablo III). KNS
ve S.aureus izolatlarý için penisilin G duyarlýlýklarýnýn ise
sýrasýyla %0-6 ile %4 ve %0-17 ile %9 olduðu belirlenmiþtir. KNS ve S.aureus izolatlarýnda teikoplanin ve
vankomisin direnci bulunmazken, 2004 yýlýna ait bir
Enterococcus faecium izolatýnda vankomisin direnci saptanmýþtýr.
Tablo I. Etkenlerin yýllara göre daðýlýmý
_____________________________________________________
Etkenler 2001 2002 2003 2004 2005 Toplam
_____________________________________________________
Koagülaz negatif Stafilokok 44 38 62 42 65 251
S.aureus 30 45 23 15 31 144
E.coli 15 34 16 16 15 96
Klebsiella spp. 10 4 6 9 7 36
Streptococcus viridans 5 2 3 6 3 19
Pseudomonas aeruginosa 3 2 8 1 4 18
Enterococcus spp. 4 2 2 2 2 12
Salmonella spp. 3 4 1 - - 8
Stenotrophom. maltophilia 1 - 2 4 - 7
Enterobacter spp. 3 - 2 1 1 7
Serratia marcescens - 2 1 1 1 5
Streptococcus pneumoniae - 1 1 1 1 4
Citrobacter freundii - 1 1 1 1 4
Aeromonas spp. - 3 - - - 3
Haemophilus influenzae - 2 1 - - 3
Proteus spp. 1 - 1 - - 2
Acinetobacter spp. 1 1 - - - 2
Burkholderia cepacia - - - 1 - 1
Morganella morganii - - - - 2 2
Neisseria spp. 1 - - - - 1
________________________________________________________
Toplam 121 141 130 100 133 625
_____________________________________________________
Tablo II. Koagülaz negatif Stafilokok izolatlarýnýn çeþitli
antibiyotiklere duyarlýlýk oranlarý (%)
_____________________________________________________
Antibiyotik 2001 2002 2003 2004 2005 2001-
2005
_____________________________________________________
Amoksisilinklavulonik asid 100 26 57 - - 51
Ampisilin/sulbaktam 100 22 65 33 - 53
Azitromisin - 32 12 20 12 17
Eritromisin 24 30 18 19 12 19
Gentamisin - 36 37 0 - 35
Klaritromisin - 32 16 28 10 22
Levofloksasin 44 35 27 15 32 31
Oksasilin 30 15 16 15 6 16
Penisilin G 5 6 6 0 2 4
Teikoplanin 100 100 100 100 100 100
Tetrasiklin - 90 77 92 69 79
Trimetoprimsülfametoksazol 15 25 20 20 9 19
Vankomisin 100 100 100 100 100 100
__________________________________________________170 · Eylül 2007 · Gülhane TD Baysallar ve ark.
Gram negatif basiller; 2001 ile 2005 yýllarý arasýnda
ayrý ayrý ve 5 yýllýk süreçte ortalama olmak üzere sýrasýyla ampisiline %17-36 ile %22, gentamisine %41-79 ile
%62, amikasine %44-93 ile 72, seftazidime %63-89 ile
%73, sefotaksime %52-86 ile %63, seftizoksime %68-
100 ile %70, sefepime %33-82 ile %68, seftriaksona
%56-65 ile %60, piperasilin-tazobaktama (PTZ) %67-
86 ile %72, meropeneme %91-100 ile %100 oranýnda
duyarlý bulunmuþtur. Enterik bakterilerde imipenem
direnci saptanmamýþtýr (Tablo IV). Non-fermentatifler;
2001 ile 2005 yýllarý arasýnda ayrý ayrý ve 5 yýllýk süreçte
ortalama olmak üzere sýrasýyla amikasine %33-70 ile
%62, gentamisine %20-75 ile %55, seftazidime %67-100
ile %70, sefotaksime %20-33 ile %44, piperasilintazobaktama %50-100 ile %77, imipeneme %60-80 ile
%57, meropeneme %50-80 ile %61 oranýnda duyarlýlýk
göstermiþtir. Az sayýda izolatý olmasý nedeniyle doðru
bilgi veremeyeceði düþünülerek streptokok ve
enterokoklarýn antibiyotik duyarlýlýklarýnýn tartýþýlmasýndan kaçýnýlmýþtýr (Tablo V).
Tartýþma
Febril nötropenik olgularda enfeksiyonlar en önemli
morbidite ve mortalite nedenlerindendir (3). Her hastanede sýklýkla izole edilen patojenlerin bilinmesi ve
antimikrobiyal duyarlýlýk paternlerinin saptanmasý klinisyenin ampirik tedavi yaklaþýmýnda yol gösterici olabilir.
Geçmiþ yýllarda febril nötropenili hastalarýn kan
kültürlerinde enfeksiyon etkeni olarak gram negatif
basiller ilk sýrayý alýrken, bunu gram pozitif koklar izlemekteydi. Gram negatif basil ve gram pozitif koklarýn
sýklýðýný Bakýr ve ark. sýrasýyla %40.3 ve %31.7 (4), Butt
ve ark. ise sýrasýyla %57 ve %43 olarak (2) bildirmiþlerdir. Günümüzde ise nötropenik hastalarýn kan
kültürü izolatlarýnda gram pozitif koklar ilk sýrayý
almaya baþlamýþtýr (2). Ýki ayrý kan kültüründe üretilen
KNS'larý da dahil ettikleri etken patojenleri deðerlendirdikleri çalýþmalarýnda Dikici ve ark. gram pozitif
koklarýn ve gram negatif basillerin oranlarýný sýrasýyla
%56.3 ve %43.7 (5), Özay ve ark. sýrasýyla %56.8 ve
%43.2 olarak (1) bildirmiþlerdir. Ancak hala bazý çalýþ-
malarda gram negatif basillerin ilk sýrayý aldýklarý
Tablo III. S.aureus izolatlarýnýn çeþitli antibiyotiklere
duyarlýlýk oranlarý (%)
_____________________________________________________
Antibiyotik 2001 2002 2003 2004 2005 2001-
2005
_____________________________________________________
Amoksisilinklavulonik asid 100 60 46 - - 60
Ampisilin/sulbaktam 100 55 55 - - 62
Azitromisin - 37 27 20 28 28
Eritromisin 41 25 30 20 27 30
Gentamisin - 67 52 67 - 54
Klaritromisin - 37 30 23 35 32
Levofloksasin 62 47 36 0 41 42
Oksasilin 50 45 39 27 23 37
Penisilin G 17 10 9 0 7 9
Teikoplanin 100 100 100 100 100 100
Tetrasiklin Yok 68 36 75 63 58
Trimetoprimsülfametoksazol 27 37 35 33 42 35
Vankomisin 100 100 100 100 100 100
__________________________________________________
Tablo IV. Enterik bakterilerin çeþitli antibiyotiklere
duyarlýlýk oranlarý (%)
_____________________________________________________
Antibiyotik 2001 2002 2003 2004 2005 2001-
2005
_____________________________________________________
Ampisilin 36 28 17 23 33 22
Ampisilin/sulbaktam - 36 44 21 58 40
Sefazolin 60 40 48 39 57 51
Seftriakson 64 - 65 56 62 60
Seftazidim 78 71 70 63 89 73
Sefepim 75 82 70 33 - 68
Sefotaksim 86 71 65 52 69 63
Seftizoksim - 82 68 0 100 70
Ýmipenem 100 100 100 100 100 100
Meropenem 100 100 91 100 100 100
Gentamisin 79 57 74 41 69 62
Tobramisin - 62 52 33 82 56
Netilmisin 92 79 83 70 100 78
Amikasin 93 67 88 44 83 72
Siprofloksasin 77 68 53 18 57 56
Levofloksasin 85 63 50 69 60 66
Amoksisilinklavulonik asid 54 37 33 21 50 46
Trimetoprimsülfametoksazol 64 32 67 23 61 38
Aztreonam 67 81 70 50 62 71
Kloramfenikol - 59 79 - 89 71
Piperasilin-tazobak. - 72 67 - 86 72
__________________________________________________
Tablo V. Non-fermentatiflerin çeþitli antibiyotiklere
duyarlýlýk oranlarý (%)
_____________________________________________________
Antibiyotik 2001 2002 2003 2004 2005 2001-
2005
_____________________________________________________
Amikasin 40 67 70 33 - 62
Aztreonam - 33 40 - 67 39
Ýmipenem 80 67 60 - 67 57
Meropenem 80 67 60 50 67 61
Piperasilintazobaktam 50 67 100 - 50 77
Siprofloksasin 60 34 22 100 - 50
Tobramisin 50 67 70 - 33 59
Gentamisin 75 67 60 20 67 55
Netilmisin 67 100 70 33 - 63
Sefotaksim - 33 30 20 - 44
Seftazidim 100 67 67 84 - 70
Trimetoprimsülfametoksazol 100 - 20 67 - 47
Levofloksasin 100 33 63 100 - 50
Seftizoksim - 33 20 - 14
__________________________________________________Cilt 49 · Sayý 3 · Gülhane TD Febril nötropenililerin kan izolat duyarlýlýðý · 171
görülebilmektedir. Örneðin, Velasco ve ark. 2004 yýlýnda yaptýklarý bir çalýþmada gram negatifleri %56.0, gram
pozitifleri %32.0 oranýnda saptamýþlardýr (6). Çaðatay ve
ark. ise 238 febril nötropenik hastada yaptýklarý çalýþmada 24 olgunun (%10) kan kültüründe üreme saptamýþlar
ve üreme olan kan kültürlerinden 23'ünden (%9.66)
gram negatif bakterilerin, birisinden Candida sp.'nin
üretildiðini, ancak hiç gram pozitif bakteri izolasyonu
yapýlmadýðýný bildirmiþlerdir. Bakteriyemi etkenleri
arasýnda gram pozitif koklara rastlanmamasý ve kan
kültürü dýþýndaki kültürlerde de az izole edilmelerini,
hastalarýnda florokinolon veya kotrimoksazol gibi profilaktik bir antibiyotik kullanýlmýþ olmasýna ve gerekli
olmadýkça kateterizasyondan kaçýnýlmýþ olmasýna
baðlamýþlardýr (7). Sonuçlarýn farklýlýðý, her merkezin
kendi mikroorganizma florasýný ve hijyenik durumunu
yakýndan izleyerek tedavi protokolü oluþturmasý gerektiðini açýkça ortaya koymaktadýr.
Savaþ ve ark. febril nötropenik hasta hemokültürlerinin %27.8'inde mikroorganizma üretebildiklerini ve
bunlarýn %68.2'sini gram pozitif bakterilerin, %22.7'sini
gram negatif bakterilerin oluþturduðunu bildirmiþlerdir
(8). Yine 2000-2004 yýllarýný kapsayan ve 2006 yýlýnda
yayýnlanan, pediatrik hematoloji-onkoloji bünyesinde
yapýlmýþ yeni çalýþmalardan birinde Celkan ve ark. febril
nötropenik hasta hemokültürlerinin %16'sýndan mikroorganizma üretebilmiþler ve bunlarýn %62'sinin gram
pozitif, %34'ünün gram negatif bakteri olduðunu belirlemiþlerdir (9).
Nötropenik hastalarýn kan kültürlerinde en sýk izole
edilen gram pozitif bakteri olan KNS'larý S.aureus takip
etmektedir (1-3). Gram negatif basillerde E.coli ilk sýrayý
alýrken bunu Klebsiella spp. ve Pseudomonas aeruginosa
takip etmektedir (2). Çalýþmamýzda nötropenik hastalarýn kan kültürlerinden izole edilen patojenler içinde,
KNS'lar ilk sýrada yer almýþken, bunu S.aureus ve E.coli
takip etmektedir. Mortlock 2000 yýlýna ait çalýþmasýnda
KNS'larýn ilk sýralarda olduðunu, ancak ikinci ve
üçüncü sýrayý E.coli ve Enterobacter spp.'nin aldýðýný
belirtmiþtir. Bu çalýþmada S.aureus ise %9.1 izolasyon
oranýyla dördüncü sýraya yerleþebilmiþtir (10). Butt ve
ark. gram negatif basilleri baskýn olarak bulmalarýna rað-
men diðer patojenlerle arasýnda istatistiksel olarak
anlamlý bir fark bulamamýþlar ve KNS izolatlarýnýn en
sýk rastlanan izolatlar haline geldiklerini vurgulamýþlardýr (2). Yaptýklarý çalýþmalar sonucunda Dikici
ve ark. S.aureus, E.coli (6), Butt ve ark. KNS, S.aureus,
E.coli (2), Escanda ve ark. KNS, E.coli, S.aureus (11),
Mortlock ve ark. KNS, E.coli ve diðer Enterobactericeae
üyeleri (10), Özay ve ark. ise E.coli, KNS ve Klebsiella
izolatlarýný (1) en sýk izole edilen bakteriler olarak
sýralamýþlardýr.
Febril nötropenik hastalar için çeþitli ampirik tedavi
protokolleri geliþtirilmiþtir. Ancak, bu protokollerin her
bölgeye özgü düzenlenmiþ olmasý gereklidir. Zira,
bölgeden bölgeye patojen profili ve antimikrobiyal
duyarlýlýk spektrumu farklýlýk gösterebilmektedir.
Hastanemizdeki hematoloji ve onkoloji klinikleri bu
süreler içerisinde, ampirik tedavide öncelikli olarak
gentamisin/amikasin+PTZ, sefepim baþta olmak üzere
3. kuþak sefalosporinleri, imipenem/meropenemi tercih
etmiþlerdir. Çalýþmamýzda enterik bakterilere en etkili
antibiyotiklerin imipenem (%100), meropenem
(%100), netilmisin (%78), seftazidim (%73), PTZ
(%72) ve amikasin (%72) olduðu belirlenmiþtir. Bunlarý
kloramfenikol (%71), aztreonam (%71) ve sefepim
(%68) izlemiþtir. Özellikle aminoglikozid grubu
antibiyotikler ile amoksisilin-klavulonik asid ve ampisilin-sulbaktamýn duyarlýlýklarýnda yýllar geçtikçe bir
azalma söz konusu olmuþken, 2005 yýlýnda tekrar
duyarlýlýklarýn yükselmesi dikkat çekicidir. Bu durum,
hastanemizde uygulanan antibiyogram sonuçlarýnýn
sýnýrlý bildirimi ve direnç yüksekliði belirlenmiþ bazý
ilaçlara Antibiyotik Kontrol Komitesi tarafýndan dinlendirme uygulanmasýnýn sonucu olarak görülmüþ olabilir.
Butt ve ark. E.coli izolatlarýnda sefepime direnç
oranýný %27 olarak bildirmiþler ve 3. kuþak sefalosporinlere karþý direncin arttýðýný vurgulamýþlardýr (2).
Çalýþmamýzda da sefepime karþý tüm enterik bakterilerde direnç oranýnýn gittikçe artmakta olduðu gözlenmiþtir. Diðer sefalosporinlerin de duyarlýlýk oranlarý çok
yüz güldürücü görünmemektedir. Celkan ve ark. özellikle 2. ve 3. kuþak sefalosporinlerin yanlýþ kullanýlmasý-
na baðlý olarak geliþen çoklu dirençli bakteri artýþý durumunda tedavide karbapenem, karbapenem+aminoglikozid kombinasyonu ve kinolonlarýn önerildiðini
belirtmiþlerdir (9).
Non-fermentatiflerin direnç oranlarý enterik bakterilerden farklýlýk göstermektedir. PTZ'e %77 duyarlýlýk
gösterilmiþken, bunu %70 ile seftazidime duyarlýlýk
takip etmektedir. Non-fermentatiflerin en duyarlý
olduðu antibiyotikler sýralamasýnda üçüncü sýrada ise
netilmisin (%63) yer almýþtýr. Ancak, Velasco ve ark.
Acinetobacter izolatlarýnda seftazidim direncini %40
olarak bildirmiþtir (6). Nonfermentatifler için çalýþ-
mamýzda ayrýca amikasine %62, gentamisine %55 oranlarýnda duyarlýlýk saptanmýþtýr. Ampirik tedavide tercih
edilen antibiyotikler arasýnda bulunan amikasin ve gentamisin duyarlýlýklarý enterik bakterilere göre daha
düþük oranlarda bulunmuþtur. Ýmipenem ve meropeneme de nonfermentatiflerin direnç oranlarýnýn gittikçe172 · Eylül 2007 · Gülhane TD Baysallar ve ark.
yükselmekte olduðu gözlenmiþ ve ilgili kliniklerin
ampirik tedavi protokolünde olmalarý nedeniyle üzerlerinde dikkatle durulmasýnýn uygun olacaðý deðerlendirilmiþtir.
Çalýþmamýzda S.aureus'larýn %64'ü ve KNS izolatlarýnýn %84'ü oksasiline dirençli bulunmuþtur. Velasco
ve ark. S.aureus izolatlarýnda oksasilin direncini yalnýzca
%18.7, ancak KNS izolatlarýnda %77.5 olarak saptamýþlar ve bu oranlarýn hastalarýn daha önce antibiyotiklere maruz kalýp kalmamalarý ve hastanede yatýþ
süreleri ile ilgili olarak deðiþebileceðini belirtmiþlerdir
(6). Butt ve ark. stafilokoklarýn neredeyse yarýsýnýn
metisilin dirençli olduklarýný bildirmiþlerdir (2).
Ülkemizde yapýlan çalýþmalarda da Savaþ ve ark. genel
olarak stafilokoklarda metisilin direncini %59.1 olarak
bildirirken (8), Celkan ve ark. S.aureus izolatlarýnýn
%50'sini ve KNS izolatlarýnýn %18'ini metisilin dirençli
olarak saptamýþlardýr (9). Hassen ve ark. metisilin
dirençli S.epidermidis izolatlarýnda artan teikoplanin
direncini vurgulamaktadýr (12). Ancak çalýþmamýzda
teikoplanin dirençli herhangi bir izolata rastlanmamýþtýr. Tablo II ve Tablo III'deki verilerimizde
görüldüðü gibi oksasilin duyarlýlýðýnýn önceki yýllara
göre azaldýðý dikkat çekmektedir. Gram pozitif bakterilerin bu tür olgularda da gram negatiflerin önüne
geçtiði düþünüldüðünde, hastanemizdeki ilgili kliniklerin ampirik tedavi protokollerini, bu durumu da göz
önünde bulundurarak irdelemeleri ve alternatif tedavi
protokolleri geliþtirerek desteklemeleri gerekmektedir.
Celkan ve ark. çalýþtýklarý klinikte antimikrobiyal direnç
problemini yoðun olarak yaþamamalarý konusunda,
genellikle 1-2 yýlda bir febril nötropenide kullanýlan
ampirik antibiyotikleri deðiþtirmelerini etkili bir faktör
olarak gördüklerini belirtmektedirler (9).
Febril nötropenik hastalar, özellikle çok ilaçlý ve standart/yüksek dozlu kemoterapi protokollerine baðlý
olarak enfeksiyona yatkýn hale gelmeleri nedeniyle,
yakýn takip ve tedavileri oldukça önemli, multidisipliner ve acil yaklaþým gerektiren olgulardýr. Bu olgularda,
antibiyotik tedavisinin geciktirilmesi mortaliteyi artýracaðý için mikrobiyolojik sonuçlar beklenmeksizin
ampirik tedavi baþlanýp yakýn gözlem gerekmektedir.
Ampirik tedavilerin seçimine karar verebilmek için,
bakteriyemisi olan hastalarýn kan kültürlerinden izole
edilen etkenlere iliþkin verilerin sürekli olarak izlenmesi
ve her merkezin kendi verilerine göre protokoller belirlemesi uygun olacaktýr. Merkezler, direnç geliþimi ve
hastane florasýný takip ederek bilinçli bir þekilde ampirik
tedavi protokollerini belirledikleri takdirde febril
nötropenik hastalarýn tedavisinde baþarý artýrýlabilir.