Erken doğumun önlenmesinde nifedipin ve ritodrinin karşılaştırılması

PDF Dosyası: 

arastirmax_2254_pp_87-90.pdf

Giriþ
Obstetrikte en sýk karþýlaþýlan
sorunlardan birisi erken doðumdur. Erken doðum, gebeliklerin
yaklaþýk %7-9'unda görülmektedir
(1-2). Perinatal morbidite ve mortalitesi nedeni ile erken doðumu
önlemek amacýyla yapýlan araþtýrmalar, risk altýndaki olgularýn erken tanýmlanmasý üzerine yoðunlaþmýþ ve erken eylemin etkili
olarak önlenmesi için farklý tedavi
protokolleri öne sürülmüþtür.
Prematüre uterin kontraksiyonlarýn inhibisyonunda, beta sempatomimetik ilaçlar (ritodrin gibi),
prostaglandin sentetaz inhibitörleri, magnezyum sülfat, kalsiyum
kanal blokerleri (nifedipin gibi),
oksitosin reseptör antagonistleri
(atosiban) ve nitrik oksid donörleri öne sürülmektedir (3-8).
Günümüzde beta adrenerjik ilaç-
lar (özellikle ritodrin HCl) ve kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin)
en çok kullanýlan tokolitik ajanlardýr. Ritodrin tedavisi uygulanan
gebelerde bir çok maternal ve fetal
yan etkiler ortaya çýkmaktadýr (9).
Ritodrinin maternal yan etkileri
arasýnda; taþikardi, tremor, bulantý, baþ aðrýsý, göðüs aðrýsý ve daha
ciddi olarak pulmoner ödem,
*GATA Kadýn Hastalýklarý ve Doðum AD
Ayrý basým isteði: S.Temel Ceyhan, GATA Kadýn
Hastalýklarý ve Doðum AD, Etlik-06018, Ankara
E mail: stc@dostmail.com
Makalenin geliþ tarihi: 28.11.2006
Kabul tarihi: 27.03.2007
Gülhane Týp Dergisi 2007; 49: 87-90
ARAÞTIRMA
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2007
Özet
Çalýþmamýzda erken doðumun önlenmesinde nifedipin ve ritodrin tedavilerinin
etkinliði karþýlaþtýrýldý. Erken eylem taný-
sý alan toplam 135 olgu retrospektif
olarak incelendi. Bu olgulardan, 73'üne
nifedipin ve 62'sine ritodrin tedavisi
uygulanmýþtý. Sonuçlar doðum eyleminin
geciktirilmesi olarak deðerlendirildi.
Nifedipin tedavisi alan grupta 48 saat
içinde doðum yapanlarýn sayýsý 14 iken
(%19.2), ritodrin alan grupta ise 23
(%37.1) olarak saptandý (p=0.032). Bir
hafta içerisinde doðum yapanlarýn sayýsý
nifedipin alan grupta 21 iken (%28.8),
ritodrin alan grupta ise 30 (%48.4) olarak
bulundu (p=0.022). Otuz beþ haftadan
önce doðum yapanlarýn sayýsý nifedipin
alan grupta 30 (%41.1), ritodrin alan
grupta ise 37 (%59.7) olarak saptandý
(p=0.039). Nifedipin alan grupta yan etki
sýklýðý anlamlý þekilde daha az bulundu.
Yenidoðan yoðun bakým ünitesine
nakledilen yenidoðanlarýn sayýsý, nifedipin alan grupta ritodrin alan gruba göre
daha az idi (p<0.05). Nifedipin tedavisi
ritodrin tedavisi ile karþýlaþtýrýldýðýnda
preterm eylemde doðumu geciktirme
açýsýndan daha etkili olarak bulundu. Bu
çalýþmanýn sonuçlarýna göre erken doðum
tedavisinde nifedipin kullanýmýnýn ritodrin tedavisine göre daha etkili olduðu
sonucuna varýldý.
Anahtar kelimeler: Erken doðum, nifedipin, ritodrin, tokoliz
Summary
A comparison of nifedipine and ritodrine in the management of preterm
labor
We compared the efficacy of nifedipine
and ritodrine in the treatment of preterm labor. A total of 135 cases diagnosed to have preterm labor were retrospectively evaluated. Of all the cases 73
and 62 were given nifedipine and ritodrine, respectively. The main outcome
measure was the period of delay in delivery. The number of delivered patients
within 48 hours were 14 (19.2%) and 23
(37.1%) in patients receiving nifedipine
and ritodrine, respectively (p=0.032).
Twenty one cases (28.8%) in the nifedipine group and 30 cases (48.4%) in the
ritodrine group delivered within 1 week
(p=0.022). Thirty cases (41.1%) in the
nifedipine group and 37 cases (59.7%) in
the ritodrine group delivered before 35
weeks of gestation (p=0.039). There were significantly lower maternal side effects in the nifedipine group than in the
ritodrine group. The number of newborns
transferred to the neonatal intensive care unit was significantly lower in the
nifedipine group when compared to the
ritodrine group (p<0.05). Nifedipin treatment, when compared to ritodrine, is
more effective in delaying labor in the
management of preterm labor. On the
basis of the results of the present study
we conclude that use of nifedipine is
more effective in the treatment of
preterm labor when compared to ritodrine treatment.
Key words: Preterm labor, nifedipine,
ritodrine, tocolysis88 · Haziran 2007 · Gülhane TD Ceyhan ve ark.
miyokardiyal iskemi bulunmaktadýr (10). Fetal riskleri arasýnda
ise fetal taþikardi, neonatal hipoglisemi, neonatal intraventriküler
hemoraji bulunmaktadýr (10-12).
Ayrýca mevcut literatürde, ritodrinin perinatal mortaliteye, gebeliðin terme kadar uzatýlmasýnda,
neonatal morbidite veya doðum
aðýrlýðýna anlamlý etkisinin olmadýðý hakkýnda yayýnlar gittikçe artmaktadýr (13,14). Sonuç olarak
erken doðum önlenmesinde etkin
ve alternatif tedavi seçeneklerinin
araþtýrýlmasý önemli hale gelmiþtir.
Nifedipin, dihidropiridin türevi olan, asýl olarak düz kaslarý
gevþeten, düþük toksisitesi ve teratojenitesi olan kalsiyum kanal
blokeri bir ilaçtýr (9). Tip 2 kalsiyum kanal blokeridir. Kalsiyumun
intrasellüler aralýða yavaþ kanallar
vasýtasý ile giriþini engelleyerek
gebelerde, gebe olmayan uterusta
ve postpartum dönemde kontraktiliteyi baskýlar. Nifedipin, kontraksiyonlarýn frekans ve amplitü-
dünü azaltýr. Gebelerde yarý ömrü
81 dakikadýr. Etkisi ise geri dönü-
þümlüdür. Nifedipin antihipertansif ajan olarak kullanýma girmiþ
olup normotansif gebelerde hipotansif etkisi hafif düzeydedir
(15,16).
Gereç ve Yöntem
Çalýþmamýz, GATA Kadýn
Hastalýklarý ve Doðum Kliniðine
Ocak 1996 ile Aralýk 2006 tarihleri
arasýnda erken eylem tanýsý ile
kabul edilen toplam 135 gebe
üzerinde yapýlmýþ retrospektif ve
tanýmlayýcý bir araþtýrmadýr. Bu
hastalardan 73'üne nifedipin ve
62'sine ritodrin tedavisi uygulanmýþtý. Çalýþmaya gebelik yaþlarý
son adet tarihine göre 28-34üncü
gebelik haftalarý arasýnda, membranlarý intakt, tekil gebelikler
dahil edilmiþtir. Erken eylem tanýsý; yatak istirahatýna raðmen 1
saat boyunca her on dakikada en
az iki semptomatik kontraktilite
izlenmesi ve servikal efasmandilatasyon deðiþikliklerinin eþlik
etmesi olarak kabul edilmiþtir.
Çoðul gebelik, intrauterin enfeksiyon, konjenital anomali, dekolman plasenta, hipertansiyon, þiddetli fetal geliþme geriliði, servikal
dilatasyonun 4 cm'nin üzerinde
olmasý, polihidramnios, prematüre membran rüptürü, gestasyonel yaþ olarak 28 haftadan küçük
ve 34 haftadan büyük olmasý, maternal kontrendikasyonun mevcudiyeti (diyabetes mellitus, kardiyovasküler sistem hastalýðý, hipertiroidi, þiddetli preeklampsi) çalýþ-
ma dýþý kriterler olarak kabul
edilmiþtir.
Tüm olgulara GATA Kadýn
Hastalýklarý ve Doðum Anabilim
Dalý erken doðum eylemi protokolü gereðince ringer laktat
çözeltisi, intravenöz infüzyon ile
200 mL/saat dozunda (toplam 500
mL) baþlandý. Gözlem süresince,
fizik muayene, tam kan sayýmý,
serum elektrolitleri, ultrasonografi ile fetal biyofizik profil
ölçümü, maternal vital bulgular ve
devamlý olarak fetal kalp atýmý ve
uterin kontraktilite monitörize
edildi. Maternal kan basýncý ve
nabýz tedavi öncesi ve stabil doza
ulaþýlýncaya kadar her 15 dakikada
bir, daha sonra ise 4 saatte bir alýnmaya devam edildi.
Hidrasyon tedavisi sonunda
ritodrin grubuna; ritodrin intravenöz olarak 50 µg/dk infuzyon ile
baþlandý. Her 15 dakikada bir 50
µg artýrýlarak maximum 350 µg
dozunda, kontraktilite baskýlanýncaya veya yan etkiler oluþuncaya
kadar devam edildi. Etkili tokolitik doz 12 saat süresince verildi.
Daha sonra 100 µg/dk dozuna
gelinceye kadar her iki saatte bir
50 µg/dk azaltýldý. Eðer eylemin
tekrar baþladýðý gözlenmiþse protokol tekrarlandý. Ýntravenöz ritodrin kesilmeden 30 dakika önce
oral ritodrin 10-20 mg her 6 saatte bir olacak þekilde baþlandý.
Nifedipin protokolünde ise;
nifedipin dil altý 10 mg kapsül ile
baþlandý. Eðer uterin kontraksiyon
15 dk sonra devam etmekte ise
ayný doz 15 dakikalýk aralýklar ile
bir saatte toplam 40 mg olacak
þekilde dil altý olarak tekrarlandý.
Eðer dil altý tokoliz uterin aktiviteyi durdurmuþsa, son dil altý
kapsülden 6 saat sonra 20 mg
nifedipin ile oral tedaviye baþ-
landý. Bu doz 6 saat ara ile tekrarlandý. Bu hastalar 2. gün 8 saat ara
ile 20 mg ve daha sonraki günde 8
saatte bir 10 mg nifedipin almaya
devam ettiler. Eðer son dil altý
dozdan 2 saat sonra uterin kontraksiyon devam ediyorsa, tedavi
nifedipin baþarýsýzlýðý olarak de-
ðerlendirildi. Tokoliz doðumu en
az 48 saat geciktirmiþ ise baþarýlý
olarak sayýldý. Tüm gebelere fetal
akciðer matüritesinin artýrýlmasý
amacý ile betametazon tedavisi
uygulandý ve en az 72 saat süre ile
hastaneye yatýrýlarak tedavi edildiler. Bu süre içerisinde uterin
kontraksiyon gözlenmemiþ ise
hastalar taburcu edildi ve yatak
istirahati önerildi. Bu hastalar 35.
hafta sonuna kadar, nifedipin protokolü alanlar 8 saatte bir 10 mg
nifedipin ve ritodrin protokolü
alanlar ise 3 saatte bir 10 mg veya
6 saatte bir 20 mg ritodrin almaya
devam ettiler. Bu hastalarda 35.
hafta sonuna kadar haftalýk takip
ile ilaçlarýn etkinliði kontrol edildi. Her iki grubun karþýlaþtýrýlmasýnda ki-kare testi kullanýldý ve
p<0.05 anlamlý olarak kabul edildi. Doðumda Apgar skoru, yenidoðanýn aðýrlýðý ve ciddi fetal
komplikasyonlar kaydedildi. Gruplar arasýnda gebelik yaþý ve
doðum aðýrlýðýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda student t testi kullanýldý.Cilt 49 · Sayý 2 · Gülhane TD Erken doðumun önlenmesi · 89
Bulgular
Tekil gebeliðe sahip 135 hasta
prematüre eylem olarak kayýt edildi. Bunlarýn 62'sine ritodrin ve
73'üne nifedipin tedavisi baþlandý.
Bu gruplarýn maternal yaþý, gebelik yaþý, paritesi (canlý doðum
sayýsý) ve servikal dilatasyonu benzer özellikler göstermekteydi
(Tablo I).
Ritodrin alan olgularýn üçünde
ileri derecede bulantý, kusma,
taþikardi ve baþ aðrýsý gibi maternal yan etkilerden dolayý 1. günde
protokol kesildi ve bu üç olgu
sonuç analizlerinden çýkarýldý.
Nifedipin tedavisi alan grupta
48 saat içinde doðum yapanlarýn
sayýsý 14 (%19.2), ritodrin alan
grupta ise 23 (%37.1) olarak tespit
edildi (p=0.032) (Tablo II).
Bir hafta içinde doðum yapanlarýn sayýsý nifedipin alan grupta
21 (%28.8), ritodrin alan grupta
ise 30 (%48.4) olarak saptandý
(p=0.022). Otuz beþinci haftadan
önce doðum yapanlar ise nifedipin
alan grupta 30 (%41.1), ritodrin
alan grupta ise 37 (%59.7) olarak
bulundu (p=0.039).
Ritodrin alan 3 hasta þiddetli
yan etkilerden dolayý çalýþmadan
çýkarýldý. Ritodrin alan grupta
toplam 22 hastada, nifedipin alan
grupta ise 13 hastada yan etki
gözlendi (Tablo III). Ritodrin ile
oluþan yan etki sýklýðý anlamlý þekilde daha yüksek bulundu
(p<0.01). Ayrýca nifedipin ile
oluþan yan etki hastalarda ilacý
kesmeye neden olacak þekilde þiddetli olmamýþtýr.
Nifedipin ile ritodrin alan
hastalardaki perinatal sonuçlar
Tablo IV'de özetlenmiþtir. Çalýþ-
mamýzda sonuç parametresi olarak yenidoðan yoðun bakým ünitesinde kalma süresi dýþýnda istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk
bulunmadý. Gebelik yaþý ritodrin
alan grupta 35.5±1.5 hafta iken,
nifedipin alan grupta ise 36.5±3.4
hafta idi. Ortalama doðum aðýrlýðý
ritodrin alan grupta 1980±870
gram; nifedipin alan grupta ise
2260±920 gram idi. Respiratuvar
distres sendromu (RDS), ritodrin
alan grupta 10, nifedipin alan
grupta ise 7 yenidoðanda geliþti.
Ritodrin tedavisi alan grupta 4,
nifedipin tedavisi alan grupta ise 3
perinatal ölüm geliþti. Bu
yenidoðanlardan ritodrin alanlarýn
44'ü, nifedipin alanlarýn 29'u
yenidoðan yoðun bakým ünitesinde tedavi altýna alýndý
(p<0.05).
Tartýþma
Nifedipinin gebe olan ve
olmayan uterusta gevþetme etkisi
olduðu 1970 sonlarýnda biliniyordu (17). Erken doðum tedavisinde
ilk nifedipin çalýþmasý, Ulmsten
ve ark. tarafýndan yayýnlanmýþtýr
ve çalýþmadaki tüm hastalarda
nifedipin uterin aktiviteyi baský-
lamýþ ve doðumu geciktirmiþtir
(15). Literatürdeki ilk çalýþmalarda
nifedipinin tokolitik etkisi ritodrin ile benzer olarak bulunmuþtur
(9,18). Cararach ve ark. bizim
çalýþmamýzdan çýkan sonuç ile zýt
olarak, ilk 48 saat içerisinde
tokoliz amacý ile intravenöz ritodrin tedavisinin oral nifedipin
tedavisine göre daha etkili olduðu
sonucuna varýrken, ritodrine baðlý
olarak ortaya çýkan yan etkileri
anlamlý olarak daha fazla bulmuþlardýr (19). Tsatsaris ve ark.
tarafýndan yapýlan bir metaanalizde, nifedipinin ritodrin ile karþý-
laþtýrýldýðýnda doðumu geciktirme
açýsýndan daha etkili olduðu ve ilk
sýra tokolitik ajan olarak kullanýlmasý önerilmiþtir (20). Papatsonis
ve ark.nýn yaptýðý çok merkezli
randomize çalýþmada ise ritodrin
tedavisi alan grupta nifedipin alan
grup ile karþýlaþtýrýldýðýnda ilk 24
saat, 48 saat ve 1 hafta içerisinde
doðumun gerçekleþmesi anlamlý
olarak daha fazla bulunmuþtur
(21). Ferguson ve ark. (9), Meyer
ve ark. (18) ve Kupferminc ve ark.
(1) nifedipin ile olan maternal yan
etkilerin ritodrin ile karþýlaþ-
týrýldýðýnda anlamlý olarak daha az
olduðunu bulmuþlardýr. Bizim
çalýþmamýzda ise nifedipin protokolüne dil altý 10 mg kapsül ile
Tablo I. Nifedipin ve ritodrin tedavisi
uygulanan hastalardaki maternal faktörler
________________________________
Özellikler Ritodrin Nifedipin
________________________________
Hasta sayýsý 62 73
Maternal yaþ (yýl) 28.6±4.8 28.9±5.1
Gebelik yaþý (hafta)34.0±1.3 33.2±1.3
Parite
0 30 35
1 32 38
Servikal dilatasyon
(cm) 1.7±1.9 1.6±1.8
Servikal efasman (%)43±7.8 46±7.1
________________________________
±: Standart sapma
Tablo II. Preterm doðumun geciktirilmesinde nifedipin ve ritodrin tedavilerinin
karþýlaþtýrýlmasý
______________________________________________________________________
Nifedipin Ritodrin p deðeri
______________________________________________________________________
Hasta sayýsý 73 62
Doðum
- 48 saat içinde 14 (%19.2) 23 (%37.1) 0.032
-1 hafta içinde 21 (%28.8) 30 (%48.4) 0.022
- 35 hafta içinde 30 (%41.1) 37 (%59.7) 0.039
______________________________________________________________________
Tablo III. Nifedipin ve ritodrin tedavisi
sýrasýnda geliþen maternal yan etkiler
________________________________
Nifedipin Ritodrin
________________________________
Hasta sayýsý 13\73 22\62
Yan etki
Göðüs aðrýsý 1 3
Bulantý-kusma 0 5
Çarpýntý 3 10
"Flushing" 3 0
Baþ aðrýsý 7 4
________________________________
≥90 · Haziran 2007 · Gülhane TD Ceyhan ve ark.
baþlandý ve 15 dakika sonra kontraksiyonlar devam ediyor ise ayný
dozu 15 dakika ara ile bir saatte
toplam 40 mg olacak þekilde dil
altý olarak tekrarlandý. Eðer uterin
kontraktilite durmuþ ise, son dil
altý kapsülden 6 saat sonra 20 mg
oral tedavi ile devam ettik. Biz
nifedipini daha yüksek dozda kullanarak erken doðumun önlenmesinde ritodrine göre daha etkili
olacaðý sonucuna vardýk.
Prematüre membran rüptürü
olan ve erken eylem gösteren
hastalarda tokolitik ajan kullanýmý
çeliþkiler yaratmýþtýr. Ama çoðu
merkez erken eylem tedavisinde
membranlarýn intakt veya rüptüre
olduðuna bakmadan steroid tedavisini fetal akciðer matürasyonunu
artýrmalarý için bu tokolitik ajanlarla beraber kullanmaktadýr. Çalýþmamýzda erken membran rüptürü olan hastalar dahil edilmedi
fakat tüm hastalara fetal akciðer
matürasyonunun artýrýmý için
steroid tedavisi uygulandý.
Nifedipinin yüksek etkinliði ve
maternal yan etkilerinin düþük
sýklýðý yanýnda yenidoðan yoðun
bakým ünitesinde kalma oranýnýn
düþüklüðü ve oral kullanýmý bü-
yük bir avantaj saðlamaktadýr. Di-
ðer bir avantajý ise maternal kardiyak output ve karbonhidrat metabolizmasý üzerine rölatif olarak
etkisinin olmamasýdýr. Bu nedenle
erken doðum tehdidi olan diyabetik annelerde kullanýlabilmektedir. Ýlave olarak nifedipin, ritodrin gibi fetal kalp atým trasesini
etkilememektedir.
Sonuç olarak çalýþmamýzda
nifedipinin ritodrinle karþýlaþtý-
rýldýðýnda tokolitik ajan olarak
daha iyi klinik sonuçlara sahip
olduðu görüldü. Buna ek olarak
nifedipin ile daha az yan etki oluþ-
tuðu ve bu yan etkilerin tedaviyi
kesecek kadar þiddetli olmadýðý
saptandý. Perinatal sonuçlar açý-
sýndan ise yenidoðan yoðun bakým
ünitesinde kalma süresi dýþýnda
anlamlý bir üstünlüðü tespit edilemedi. Böylece nifedipinin erken
doðumun önlenmesinde kullaný-
mýnýn mevcut seçenekler arasýnda
önemli bir yere sahip olabileceði
sonucuna varýldý.