Mesane transizyonel hücreli karsinomunun transüretral rezeksiyon sonrası takibinde NMP22 testinin etkinliği ve güvenilirliği

PDF Dosyası: 

arastirmax_2274_pp_14-20.pdf

Giriþ
Üriner sistemin herhangi bir yerinde görülebilen transizyonel hücreli karsinomalar (THK), mesane kanserlerinin büyük bir kýsmýný oluþturur (1). Mesane tümörlerinde erken
tanýnýn önemi ve tedavisindeki yüz
güldürücü sonuçlar, saptanan tümörlerin yaklaþýk %60-70'nin ilk taný
anýnda iyi ya da orta derecede diferansiye, yüzeyel papiller tümörler olmasýndandýr. Ancak yüzeyel mesane
tümörlerinin yüksek rekürrens oranlarý (%50-70) ve progresyon riski
(%10-20), mesane tümöründe erken
taný koyarak derhal tedaviye baþlamayý ve sýký bir takibi vazgeçilmez
kýlmaktadýr (2). Mesane tümörlü
hastalarýn taný ve tedavi sonrasý takibinde sistoskopi halen altýn standart
özelliðini korumaktadýr (3,4).
Mesane tümörü taný ve takibinde
sistoskopiye oranla daha az invaziv
*Saðlýk Bakanlýðý Dýþkapý Yýldýrým Beyazýt Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 3. Üroloji Kliniði,
Ankara
Ayrý basým isteði: Dr. A.Levent Saðnak, Angoraevleri, Altýnbel Villalarý, Hitit Bulvarý, 38/A
Beysukent, Ankara
E-mail: leventsagnak@yahoo.com
Makalenin geliþ tarihi: 15.11.2006
Kabul tarihi: 19.01.2007
Gülhane Týp Dergisi 2007; 49: 14-20
ARAÞTIRMA
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2007
Özet
Bu çalýþmada nüks mesane transizyonel
hücreli karsinomalarýn takibinde NMP22
testinin etkinliðini deðerlendirmek ve bu
amaçla sistoskopiye yardýmcý olarak kullanýlan idrar sitolojisi ile karþýlaþtýrmak
amaçlanmýþtýr. Yüzeyel mesane kanseri
nedeniyle takip edilen 94 hastadan sistoskopik inceleme öncesi iþenmiþ idrar
örneði alýnarak, NMP22 idrar toplama
kitinde stabilize edildi. Sitolojik inceleme için ise sistoskopik inceleme sýrasýnda, mesane irrige edilerek mesane yýkama örneði alýndý ve etil alkolle stabilize
edilerek sitopatolojik analiz uygulandý.
Nüks tümörü olanlarýn olmayanlara göre
idrar NMP22 düzeyinde anlamlý yükseklik
olduðu gözlendi (p<0.001). NMP22 testinde 10 U/ml referans deðeri olarak kullanýldýðýnda sensitivite %73.8, spesifisite
%82.7, pozitif öngörü deðeri %77.5,
negatif öngörü deðeri ise %79.6 olarak
bulunmuþtur. Ýdrar sitolojisinin sensitivitesini %52.4, spesifisitesini ise %90.4 olarak bulduk. Düþük "grade" ve "stage" tü-
mörlerde NMP22 testinin sensitivite oranlarýnýn sitolojiden belirgin olarak yüksek
olduðu görüldü. NMP22 testinin transizyonel hücreli mesane karsinomunda, özellikle düþük "grade" ve "stage" tümörlerde
gösterdiði yüksek sensitivite ve negatif
öngörü deðerleri idrar sitolojisinden bariz
üstün olmakla beraber, spesifisitedeki
yetersizliðinden dolayý, sistoskopiye yardýmcý bir metod olarak sitolojinin yerini
almaktan ziyade, birbirini tamamlayan
testler olarak deðerlendirilmelidir.
Anahtar kelimeler: Mesane tümörleri,
NMP22, transüretral rezeksiyon
Summary
The efficacy and the safety of the
NMP22 test in the follow-up of urinary
bladder transitional cell carcinoma
after transurethral resection
This study has been prepared to evaluate
the efficacy of NMP22 test in the followup of recurrent bladder transitional cell
carcinoma and to compare it with urine
cytology used to assist to cystoscopy.
Urine samples voided prior to cystoscopic examination were collected from 94
patients who were in the follow-up program for superficial bladder cancer, and
stabilized in the NMP22 urine collection
kit. During the cystoscopic examination,
the bladder cleaning sample for cytologic examination was taken by irrigating
the bladder, and it was stabilized by the
ethyl alcohol until cytopathologic analysis. Urines of those who had recurrent
tumors had significantly higher NMP22
levels than those of those who did not
have recurrent tumors (p<0.001). When
reference value of 10 U/ml was used in
NMP22 test, the sensitivity, specificity,
positive predictive value and negative
predictive value were 73.8%, 82.7%,
77.5% and 79.6%, respectively. The sensitivity and specificity of urine cytology
were 52.4% and 90.4%, respectively. The
sensitivity of NMP22 test was significantly higher than that of urine cytology in
tumors with low grade and stage.
Although the sensitivity and negative
predictive value of NMP22 test were significantly higher than those of urine
cytology in bladder transitional cell carcinomas, especially with low grade and
stage, it should be evaluated as a complemantary test to cytology rather than
taking place of it as an assistant method
to cystoscopy since it does not have sufficient specificity.
Key words: Urinary bladder tumors,
NMP22, transurethral resectionCilt 49 · Sayý 1 · Gülhane TD Mesane tümörü takibinde NMP22 · 15
olan bir tarama aracýnýn arayýþý günü-
müze deðin süregelmiþtir. Ýdrar sitolojisi uzun yýllardýr bu amaçla rutin
kullanýlmakta olan yegane yöntemdir
(4,5). Ýdrar sitolojisinin özellikle dü-
þük grade tümörlerdeki yetersizliði,
araþtýrmacýlarý sürekli olarak daha
etkin, invaziv olmayan, kullanýmý kolay, maliyet/etkinlik açýsýndan olumlu, tekrar edilebilen, sadece tümör
dokusu tarafýndan üretilen (sensitif
ve spesifik), tedavi öncesi ve sonrasý
hastalýk durumunu doðru olarak saptayabilen, klinik kararý vermede kullanýlabilecek bir mesane tümörü belirleyicisi arayýþýna itmiþtir. Bu amaçla
birçok araþtýrma yapýlmýþ, ancak gü-
nümüze kadar istenilen kalitede bir
belirleyici ("marker") bulunamamýþtýr
(4,6,7).
FDA, 1996'da NMP22 testine
onay vermiþtir. Bu test, okkült hastalýk tanýsýnda ve transüretral rezeksiyon sonrasý hýzlý rekürrenslerin belirlenmesinde kullanýlmaktadýr. Öte
yandan NMP22, mesane kanseri için
spesifik bir "marker" deðildir çünkü
tümör dýþý bazý faktörlerden (inflamasyon, taþ, vb) etkilenebilir ve yalnýzca rekürrenslerin saptanmasýnda
kullanýlmalýdýr (8,9).
Bu çalýþma, mesane transizyonel
hücreli karsinom tanýsýyla kliniðimizde takip edilen hastalarda, rekürren tümörleri tespitte NMP22 testinin etkinliðini deðerlendirmek ve
bu endikasyonla sistoskopiye yardýmcý olarak kullanýlan idrar sitolojisiyle
karþýlaþtýrmak amacýyla yapýlmýþtýr.
Gereç ve Yöntem
Bu çalýþmaya, 2002 ile 2005 yýllarý
arasýnda kliniðimize baþvuran ve
çalýþma baþlangýcýna kadar son 18 ay
içerisinde mesane tümörü nedeniyle
transüretral rezeksiyon (TUR) yapýlmýþ, patolojik olarak THK tanýsý konmuþ, ilk tanýsýný almýþ veya tümör
rekürrensi göstermiþ ve tümü düzenli olarak sistoskopik kontrollere gelen
94 hasta dahil edildi.
Tanýmlayýcý tipte olan bu çalýþmada hastalara, çalýþmanýn özellikleri
anlatýlarak sözlü onaylarý alýndý. Hastalarýn hem daha önceki tümör anamnezleri, hem de þu anda mevcut þikayetleri, ilk ya da deðiþmiþse en son rekürrens sonrasý elde edilen patolojileri, ilk tümörün sistoskopik lokalizasyonu, sigara kullanýmý, mesleki
maruziyet ve varsa intravezikal tedavi
kullanýmý kaydedildi.
Renal ve/veya mesane taþý, diðer
bir genitoüriner sistem malignitesi,
yabancý cisim (stent), üriner diversiyon (barsak) gibi durumlarý olan ve
sistemik kemoterapi ve/veya radyoterapi alan hastalar çalýþmaya dahil
edilmedi. Çalýþmaya alýnan hastalara
klasik idrar incelemesi yapýlarak olasý
bir enfeksiyon dýþlandý. Enfeksiyon
varlýðýnda medikal tedavi uygulandý
ve kontrol sonrasý çalýþmaya alýndý.
Doksan dört hastanýn 20'sine,
12'si rekürrens gösteren 8'i rekürrens
göstermeyen hasta olmak üzere, intravezikal BCG tedavisi uygulanmaktaydý. Çalýþmaya dahil edilen rekürren tümörlü hastalarýn hiçbirisinde
lenf nodu tutulumu ve uzak metastaz
varlýðý gösterilememiþtir. Böylece tü-
mörlü veya tümörsüz hastalarýn hepsi
N0M0 olarak kabul edilmiþtir. Çalýþ-
mamýzda kullanýlan yöntemler, aþaðý-
da belirtilen standartlara göre düzenlenmiþtir.
NMP22 testi için idrar örneðinin elde
edilmesi: Sabah ilk idrarlarýný yapmadan kontrole gelen hastalardan
elde edilen idrar örneðinden steril
pipetlerle Matritech NMP22 idrar
toplama kitine 10 ml idrar aktarýlarak,
örnek stabilize edildi. Stabilize edilen
örnekler NMP22 test kitinin deðerlendirebileceði örnek sayýsýna ulaþýncaya kadar -80
O
C'de muhafaza edildi.
NMP22'nin "cut-off" deðeri 10 Ü/ml
alýnarak, bu deðerin üzerindeki sonuçlar pozitif olarak rapor edilmiþtir.
Mesane yýkama örneklerinin elde
edilmesi: Sistoskopik inceleme için
hazýrlanan hastanýn, rijid sistoskopi
ile mesanesine girilerek serum fizyolojik (%0.9 NaCl) içeren bir solüsyonla mesane lümeni güçlü bir þekilde (3-4 kez) irrige edildi. Buradan elde edilen 50-100 ml mesane yýkama
örneði derhal %50'lik etil alkol ile
tespit edildi.
Sitopatolojik deðerlendirme: Ýdrar
örneðine bekletilmeden (ilk 10 dakika
içinde) Shandon cytospin 3 sitosantrifüj cihazý ile 1200 devirde 5 dakika
süreyle sitosantrifüj uygulandý. Tespitli idrar materyalinden dört adet
preparat hazýrlanarak biri Hematoksilen&Eozin, diðeri Papanicoulaou,
son ikisi ise MayGrünwald Giemsa
ile boyanarak deðerlendirmeye alýndý.
Sitolojik inceleme, biri sitopatolojide
deneyimli iki patolog tarafýndan
deðerlendirildi.
Patolojik deðerlendirme: Sistoskopik
inceleme sonrasý, yüzeyel mesane
tümörü saptananlara transüretral rezeksiyon, invaziv hastalýk olanlara ise
radikal sistektomi operasyonlarý uygulanarak, tümöre ait patolojik "stage"
ve "grade" tespit edildi. Mesane transizyonel karsinomlu hastalarda;
"stage" için TNM sistemi, "grade" için
WHO "grade"leme sistemi kullanýlmýþtýr.
Ýstatistiksel analiz: Ölçümle elde
edilen deðiþkenler ortalama ve standart sapma deðerlerine göre karþýlaþ-
týrýldý. Ýki gruptan oluþan ve normal
daðýlým gösteren gruplar student-t
testi, normal daðýlým göstermeyen
durumlarda ise Mann-Whitney U
testi uygulandý. Kategori sayýsý ikiden
fazla olan deðiþkenler ise, tek yönlü
varyans analizi ve Tukey testi ile
karþýlaþtýrýldý. Deðiþkenlerin negatif
veya pozitif olma durumlarý oranlarla
ifade edildi, oranlar arasýndaki farklýlýklar Pearson chi-square ve McNemar testleri ile karþýlaþtýrýldý. Sensitivite ve spesifisite oranlarýnýn kar-
þýlaþtýrýlmasýnda McNemar chi-square testi kullanýldý. Sonuçlarýn istatistiksel deðerlendirmesi, SPSS 9.0 for
Windows programýnda yapýldý.16 · Mart 2007 · Gülhane TD Saðnak ve ark.
Bulgular
Farklý yaþ gruplarýndaki hastalar
arasýnda, ayrýca cinsiyet ve sigara alýþ-
kanlýðý ile idrar NMP22 düzeyleri
ara-sýnda istatistiksel olarak anlamlý
fark lýlýk bulunmamýþtýr (p>0.05)
(Tablo I).
Doksan dört hastadan 43'ünde sistoskopi ile tümör tespit edildi.
Transüretral rezeksiyon sonrasý patolojik olarak 42'sine THK tanýsý kondu. Çalýþmaya dahil edilen hastalar
içinde rekürren tümörü olanlarda
olmayanlara göre idrar NMP22 düzeyinde anlamlý yükseklik olduðu gözlendi (p<0.001). Ýdrar NMP22
düzeyinin 10 Ü/ml referans deðeri ile
THK için sensitivitesi %73.8 (31/42),
spesifisitesi ise %82.7 olarak bulunmuþtur.
NMP22 deðerinin postoperatif
patojik "stage" ve "grade" ile olan iliþ-
kisi istatistiksel olarak test edildiðinde
gruplar arasýnda farklýlýk olduðu
görüldü (p<0.001). Farký oluþturan
grubun 5. (T1GIII) ve 7. (T2GIII)
gruplar olduðu görüldü. Beþinci
grubun 1., 2. ve 3. gruplardan, 7. grubun ise 1., 2., 3. ve 4. gruplardan istatistiksel olarak farklý olduðu, 6. grubun ise diðer gruplarla arasýnda farklýlýk olmadýðý görüldü (Tablo II).
Rekürren tümörlü hastalarýn
postoperatif patolojik "stage", "grade",
tümör çapý ve yapýlarý ile NMP22
düzeyi arasýnda anlamlý farklýlýk
olduðu görülmüþken, bu istatistiksel
anlamlýlýk tümör sayýsýnda saptanmamýþtýr (Tablo III).
Rekürren tümörlü ve tümörsüz
hastalarda intravezikal tedavi kullanýmýnýn idrar NMP22 düzeyine
etkisi araþtýrýldýðýnda, istatistiksel
olarak her iki grupta da bir etkisi
olmadýðý bulunmuþtur (p>0.05)
(Tablo IV).
Rekürren tümörlü hastalar progresyon risklerine göre; yüzeyel
düþük riskli (TaGI veya TaGII), yüksek riskli (TaGIII veya T1) ve invaziv
(T2 ve üzeri) olmak üzere gruplandýrýldýlar. Bu gruplardaki rekürren
tümörlü hastalarýn idrar NMP22
düzeyi ile progresyon riskleri arasýndaki iliþki istatistiksel olarak deðerlendirilirdi ve aralarýnda anlamlý farklýlýk olduðu görüldü (p<0.05) (Tablo
V).
Progresyon risklerine göre yapýlan
sýnýflandýrmaya uygun gruplar ile
rekürrens göstermeyen hastalarýn
idrar NMP22 deðerleri arasýndaki
istatistiksel iliþki araþtýrýldý. Gruplar
arasýnda, farký yaratan gruplarýn
yüzeyel yüksek riskli ve invaziv
tümörler olduðu bulundu (p<0.01).
Yüzeyel düþük riskli tümörlü hastalar
ile rekürrens göstermeyen hastalar
arasýnda istatistiksel olarak anlamlý
farklýlýk görülmedi (p>0.05) (Tablo
VI).
Ýdrar sitolojisinin sonuçlarý,
Tablo I. Hastalarýn demografik özellikleri
__________________________________________________________________________
Rekürren tümörlü Rekürrens göstermeyen
hastalar hastalar
__________________________________________________________________________
Toplam hasta sayýsý (n) 42 (%44.7) 52 (%55.3)
Hasta yaþý <40 1 (%2.4) 4 (%7.7)
40-49 5 (%11.9) 6 (%11.5)
50-59 9 (%21.4) 15 (%28.8)
60-69 21 (%50) 22 (%42.3)
>70 6 (%14.3) 5 (%9.6)
Cinsiyet Erkek 37 (%88) 50 (%96.2)
Kadýn 5 (%12) 2 (%3.8)
Sigara
Hiç kullanmamýþ 6 (%14.3) 8 (%15.4)
Daha önce kullanmýþ 17 (%40.5) 31 (%59.6)
Aktif içiyor 19 (%45.2) 13 (%25)
Ýntravezikal tedavi alanlar 12 (%28.6) 8 (%15.4)
Nüks ortalamasý 2.6 (0-7) 1.7 (0-5)
__________________________________________________________________________
Tablo II. NMP22’nin postoperatif "stage" ve "grade" ile iliþkisi
_______________________________________________________________________________
Grup Hasta sayýsý/NMP22 (+) % NMP22 (Ortalama±SS)
_______________________________________________________________________________
1 TaGI 14/7 %50 15.71±13.32
2 TaGII 10/8 %80 33.50± 23.57
3 T1GI 2/2 %100 21.0 ±1.41
4 T1GII 6/4 %66.7 50.0±55.13
5 T1GIII 2/2 %100 110.0±14.14
6 T2GII 6/6 %100 78.5±46.72
7 T2GIII 2/2 %100 120.0± 0.0
_______________________________________________________________________________
Tablo III. NMP22 testinin tümör karakteristikleri ile iliþkisi
_______________________________________________________________________________
Durum Sayý (n) Sensitivite (%) NMP22 (Ortalama±SS) p deðeri
_______________________________________________________________________________
"Stage" Ta 24 62.5 23.12±19.9
T1 10 80 56.2±51.5 =0.023
T2 8 100 88.9±43.9
"Grade" GI 16 56.3 16.4±12.5
GII 22 81.8 50.3±42.9 =0.001
GIII 4 100 115±10.0
Tümör çapý <1 cm 23 65.2 25.2±28.1
1-3 cm 9 77.8 35.2±27.4 =0.034
>3 cm 10 90 93.2±44.9
Tümör sayýsý Tek 16 50 41.9±48.8
Çok 26 88.5 44.5±39.4
Tümör yapýsý Papiller 31 67.7 28.9±30.1
Solid 11 91 84.8±46.9
_______________________________________________________________________________
=0.349
<0.001Cilt 49 · Sayý 1 · Gülhane TD Mesane tümörü takibinde NMP22 · 17
rekürren tümörlülerde malign ve
kuþkulu sonuçlar pozitif, benign
sonuçlar ise yanlýþ negatif olarak
deðerlendirildi. Buna göre idrar
sitolojisinin sensitivitesi %52.4
(22/42) olarak bulundu. Rekürren
tümörü olmayanlarda ise benign
sonuçlar olumlu, kuþkulu sonuçlar
ise yanlýþ pozitif olarak deðerlendirildi ve idrar sitolojisinin spesifisitesi
%90.4 (47/52) olarak bulundu.
Rekürren tümörlü hastalarda
idrar sitolojisi yanlýþ negatif çýkan 20
hastanýn 12'si TaGI, 4'ü TaGII, 1'i
T1GI, 3'ü T1GII idi. Bu hastalarýn
11'ini hem sitoloji hem de NMP22
saptayamamýþtýr. Dokuz hastada ise
NMP22 deðeri 10 U/ml'nin üzerindeyken, idrar sitolojisi bu hastalarý
atlamýþtýr (TaGI(5), TaGII(2),
T1GI(1), T1GII(1)). Ýdrar NMP22
deðeri, referans deðerin altýnda olan
hiçbir hastayý idrar sitolojisi saptayamadý. Sitolojik sonuçlar ile tümör
"grade", "stage" ve yapýsal parametreleri istatistiksel olarak karþý-
laþtýrýldýðýnda, gruplar arasýnda anlamlý farklýlýk olduðu görüldü
(p<0.01). Tüm "stage" ve "grade"ler
arasýnda, ayrýca çapý 3 cm'den büyük
ve solid tümörler ile sitolojik sonuçlar
arasýnda korelasyon olduðu görüldü
(Tablo VII). Sitolojik sonuçlar ile
progresyon risk gruplarý arasýndaki
iliþki istatistiksel olarak anlamlýydý
(p<0.01) (Tablo VIII).
Ýdrar NMP22 ve sitoloji sonuç-
larýna ait sensitivite ve spesifisite de-
ðerleri karþýlaþtýrýldýðýnda aralarýnda
anlamlý farklýlýk olduðu görüldü
(p<0.001) (Tablo IX). NMP22 testi
rekürren tümörü tespitte (sensitivite)
idrar sitolojisinden daha üstündü. Ýdrar sitolojisi ise rekürren tümörü olmayan hastalarý tespitte (spesifisite)
NMP22 testinden daha üstündü.
Sistoskopinin sensitivitesi ve spesifisitesi her iki metodla karþýlaþtýrýldý-
ðýnda belirgin üstündü (Tablo X). Ýdrar sitolojisi ve NMP22 sonuçlarýnýn
tümör "stage" ve "grade"lere göre pozitiflik oranlarý karþýlaþtýrýlýrsa özellikle düþük "stage" ve "grade" tümörlerde, NMP22 oranlarýnýn belirgin
olarak yüksek olduðu görülmektedir
(Tablo XI).
Tablo IV. NMP22 düzeylerinin intravezikal tedavi ile iliþkisi
_______________________________________________________________________________
Grup Ýntravezikal tedavi Sayý (n) (%) NMP22 (Ortalama±SS) p deðeri
_______________________________________________________________________________
Transizyonel Kullanan 12 (%28.6) 40.8±27.9
hücreli karsinoma (+) Kullanmayan 30 (%71.4) 44.6±47.7
Transizyonel
hücreli karsinoma (-) Kullanan 8 (%15.4) 6.8±3.7
Kullanmayan 44 (%84.6) 8.2±9.8
_______________________________________________________________________________
=0.386
=0.311
Tablo V. NMP22 ve progresyon riskleri
_______________________________________________________________________________
Grup Düþük riskli(n)(%) Yüksek riskli(n)(%) Ýnvaziv(n)(%) Toplam(n)(%)
_______________________________________________________________________________
NMP22 (+) 15 (%62.5) 8 (%80) 8 (%100) 31 (%73.8)
NMP22 (-) 9 (%37.5) 2 (%20) - 11 (%26.2)
Toplam 24 (%57.2) 10 (%23.8) 8 (%19) 42
NMP22 düzeyi 23.12±19.9 56.2±51.5 88.9±43.9 43.5±42.7
(Ortalama±SS)
_______________________________________________________________________________
Tablo VI. Progresyon risklerine göre istatistiksel analiz
_______________________________________________________________________________
Grup Sayý NMP22 (Ortalama±SS) p deðeri
_______________________________________________________________________________
Transizyonel hücreli karsinoma (-) 52 7.94 ± 9.1 =0.234
Transizyonel hücreli karsinoma (+)
Düþük riskli 24 23.12±19.9
Yüksek riskli 10 56.2±51.5 =0.004
Ýnvaziv 8 88.9±43.9
_______________________________________________________________________________
Tablo VII. Tümör karakteristikleri ve idrar sitoloji sonuçlarý
_______________________________________________________________________________
Durum Sayý (n) Sitoloji (+) (n) (%) Sitoloji (-) (n) (%) p deðeri
_______________________________________________________________________________
"Stage" Ta 24 8 (%33.3) 16 (%66.7)
T1 10 6 (%60) 4 (%40) <0.001
T2 8 8 (%100) -
"Grade" GI 16 3 (%18.8) 13 (%81.2)
GII 22 15 (%68.2) 7 (%31.8) =0.002
GIII 4 4 (%100) -
Tümör çapý <1 cm 23 8 (%34.8) 15 (%65.2)
1-3 cm 9 5 (%55.6) 4 (%44.4) <0.001
>3 cm 10 9 (%90) 1 (%10)
Tümör sayýsý Tek 16 8 (%50) 8 (%50)
Çok 26 14 (%53.8) 12 (%46.2)
Tümör yapýsý Papiller 31 12 (%38.7) 19 (%61.3)
Solid 11 10 (%90.9) 1 (%9.1)
_______________________________________________________________________________
=0.808
<0.001
Tablo VIII. Progresyon riskleri ve sitoloji sonuçlarý
_______________________________________________________________________________
Grup Düþük riskli Yüksek riskli Ýnvaziv Toplam p deðeri
_______________________________________________________________________________
Sitoloji (+) 8 (%33.3) 6 (%60) 8 (%100) 22
Sitoloji (-) 16 (%66.7) 4 (%40) - 20 0.008
Toplam 24 (%57.1) 10 (%23.8) 8 (%100) 42
_______________________________________________________________________________
Tablo IX. Transizyonel hücreli karsinoma (+) ve (-) hastalarýn NMP22 ve sitoloji sonuçlarýna
göre daðýlýmý
_______________________________________________________________________________
Grup NMP22 (+) NMP22 (-) Toplam p deðeri
_______________________________________________________________________________
Transizyonel Sitoloji (+) 22 (%71) - 22 (%52.4)
hücreli karsinoma (+) Sitoloji (-) 9 (%29) 11 (%100) 20 (%47.6) <0.001
Toplam 31 (%73.8) 11 (%26.2) 42
Transizyonel Sitoloji (-) 8 (%88.9) 39 (%90.7) 47 (%90.4)
hücreli karsinoma (-) Sitoloji (+) 1 (%11.1) 4 (%9.3) 5 (%9.6) p<0.001
Toplam 9 (%17.3) 43 (%82.7) 52
_______________________________________________________________________________18 · Mart 2007 · Gülhane TD Saðnak ve ark.
Tartýþma
Yüzeyel tümörlü hastalarýn yaklaþýk %25'i yalnýzca "grade" progresyonu ile rekürrens gösterirken, T1
lezyonlu hastalarýn %10-15'i, Ta lezyonlarýn %2-4'ü sonradan invaziv (T2
veya üzeri) hale geçer (10). Mesane
tümörlü hastalarýn taný ve tedavi sonrasý takibinde sistoskopi halen altýn
standart özelliðini korumaktadýr,
fakat invaziv olan bu yöntemin yarattýðý sýkýntýlarý azaltmak için düþük
"stage" ve "grade" tümörlerde sistoskopi intervallerinin uzatýlmasý
veya "flexible" sistoskopi ile yapýlmasý
önerilmiþtir (11,12).
Ýdrar sitolojisi, Papanicolaou ve
Marshall tarafýndan 1945 yýlýnda tanýmlanmasýndan beri iþeme idrarý,
mesane yýkama örneði ve üst üriner
sistemin fýrçalama örneklerinde,
ürotelyal hücrelerin sitolojik incelemesi, sistoskopik inceleme ile birlikte, halen rekürren ürotelyal neoplazmlarýn saptanmasý için altýn standarttýr. Yüksek "grade" ürotelyal
kanserli hastalarda, sitolojik inceleme
yüksek bir sensitivite ve spesifisite
gösterirken, düþük "grade"li tümörlerde yanlýþ pozitif ve yanlýþ negatiflik
oranlarý %10'un üzerinde olabilir.
Düþük hücresel yoðunluk, düþük grade tümörlerdeki atipi azlýðý, reaksiyoner atipi mevcudiyeti, dejeneratif
deðiþiklikler, tedaviye ikincil deðiþiklikler (intravezikal kemoterapi, radyoterapi) sitolojinin taný deðerini
düþürmektedir (4). Ýdrar sitolojisi ile
GI THK'larýn en az üçte biri negatif
olarak rapor edilmekte ve duyarlýlýðýný artýrmaya yönelik çabalar yalancý pozitifliklere neden olmaktadýr
(13). Yüksek "grade" tümörlerde sensitivitesi en az %90, spesifisitesi ise
%98-100'dür. Sitomorfolojik özellikler iyi karakterize edildiðinden kolaylýkla tanýmlanabilir (14,15).
FDA 1996'da NMP22'ye onay
vermiþtir. Bu test, Matritech NMP
22 test kiti (Matritech, Inc., Newton
MA) ile okkült hastalýk tanýsýnda ve
transüretral rezeksiyon sonrasý hýzlý
rekürrenslerin belirlenmesinde kullanýlmaktadýr.
Sanchez-Carbayo ve ark. intermitant hematüri ile devam eden hematüri arasýnda NMP22'deki farklýlýklarýn minimal olduðunu deðerlendirmiþlerdir (16). Ayný þekilde Miyanaga ve ark. NMP22'nin idrar eritrosit düzeyinden çok az etkilendiðini
ileri sürmüþlerdir (17). Yapýlan çalýþ-
malarýn çoðunda, ortalama NMP22
düzeylerine bakýldýðýnda üriner sistem enfeksiyonu olanlarýn deðerlerinin mesane tümörlü hastalarýn bile üzerinde olduðu görülmektedir (8,
18-21). Çalýþmalarýn büyük çoðunluðunda mikroskobik tetkik sonuç-
larý deðerlendirilmemiþ olsa da, yalancý pozitiflikte lökosit varlýðýnýn daha önemli bir faktör olduðu ortaya
çýkmaktadýr.
Primer amacýmýz, hastalýksýz bireyleri mesane tümörlülerden ayý-
rarak, invaziv taný metodlarýnýn
mümkün olduðunca uygulanmamasýdýr. Literatürdeki çalýþmalarýn neredeyse tamamýna yakýný NMP22 dü-
zeylerinin bu tanýyý saðlamada yeterli
olduðunu ortaya koymaktadýr (10,20,
22-31). Sözen ve ark., hastanýn tü-
mörsüz olduðundan emin olmak yani
sistoskopiyi elemek amaç olacaksa,
yüksek spesifisite ve negatif öngörü
deðerlerine ihtiyaç olduðunu belirtmektedirler (32). Genel olarak yanlýþ
negatiflik klinik olarak önemli bir
tümörün atlanmasýna, yanlýþ pozitif
sonuçlar ise fazladan sistoskopi yapýlmasýna neden olacaktýr (33). Çalýþ-
mamýzýn standart þartlarýna raðmen
sistoskopi ile tümör tespit edilemeyen
hastalardaki yanlýþ pozitif sonuçlar,
laboratuvar hatasýna, mevcut baþka
benign veya malign duruma, gözden
kaçmýþ ürotelyal maligniteye ya da
rahatsýz alanlara baðlý olabilirdi. Ancak bizim serimizde yanlýþ pozitif
sonuç çýkan hiçbir hastada sonraki
sistoskopik kontrolde tümör tespit
edilmedi.
Bazý çalýþmalarda "stage" ve
"grade"le NMP22 düzeyleri arasýnda
iliþki bulunmamýþken (23,30,31),
bazýlarýnda sadece "stage" ile arasýnda
uygunluk olduðu bildirilmiþtir (20,
24). Birçok çalýþmada, bizim verilerimize benzer þekilde NMP22 düzeylerinin hem "stage" hem de "grade"le
iliþkili olduðu rapor edilmiþtir (10,
13,18,22,23,25-27). Sensitivite oranlarýmýz "grade" ve"stage" artýþýyla doð-
rusallýk göstermekteydi, ancak diðer
çalýþmalarda bu korelasyonun sensitivitelere ayný oranlarda yansýdýðý
söylenemez; hatta bazý çalýþmalarda
sensitivite oranlarýnýn "grade" ve
"stage" artýþýna tamamen ters olduðu
görülmüþtür (34). Zippe ve ark.
NMP22 düzeyinin "grade"in aksine
"stage"le daha uygun bir korelasyon
gösterdiðini rapor etmiþlerdir (31).
Tablo X. NMP22, idrar sitolojisi ve sistoskopinin sensitivite ve spesifisiteye göre karþýlaþtýrmalý
sonuçlarý
_______________________________________________________________________________
Test Sensitivite Spesifisite Pozitif öngörü Negatif öngörü Genel doðruluk
% % % % %
_______________________________________________________________________________
NMP22 73.8 82.7 77.5 79.6 78.7
Sitoloji 52.4 90.4 81.5 70.1 73.4
Sistoskopi 100 98.1 97.7 100 98.9
_______________________________________________________________________________
Tablo XI. NMP22 ve sitolojinin "stage" ve "grade"e göre sensitivitesi
_______________________________________________________________________________
Tümör NMP22 (+) NMP22 (-) Sensitivite Sitoloji (+) Sitoloji (-) Spesifisite
_______________________________________________________________________________
Ta 15 9 %62.5 8 16 %33.3
T1 8 2 %80 6 4 %60
T2 8 - %100 8 - %100
GI 9 7 %56.3 3 13 %18.8
GII 18 4 %81.8 15 7 %68.2
GIII 4 - %100 4 - %100
_______________________________________________________________________________Cilt 49 · Sayý 1 · Gülhane TD Mesane tümörü takibinde NMP22 · 19
Miyanaga ve ark. aktif THK hastalarda NMP22 deðerleri ile tümörün
þekli ve büyüklüðü arasýnda korelasyon bulamamýþlardýr. Bununla birlikte, 1 cm’den büyük tümörlerde, multipl tümörler ya da papiller olmayan
tümörlerde NMP22 testinin pozitiflik oranlarýnýn yüksek olmaya eðilimli olduðunu rapor etmiþlerdir (20).
Sanchez-Carbayo ve ark. NMP22
deðeri ile tümör büyüklüðü ve fokalitesi (multipl) arasýnda anlamlý bir
iliþki bulmuþken, tümör þekli ve
rekürren olup olmamasý arasýnda fark
bulamamýþlardýr (25). Menendez ve
ark. ise, bizim çalýþmamýzýn desteklediði þekilde, tümör büyüklüðü 30
mm'den büyük ve solid tümörlerde
NMP22 düzeyinin daha yüksek seviyelerde olduðunu, tümör sayýsý ile
arasýnda bir iliþki olmadýðýný belirtmiþlerdir (18).
Serretta ve ark., intravezikal tedavi
alan hastalarýn NMP22 deðerlerinin
almayanlara göre yüksek olduðunu,
ilacýn tipinin, uygulama zamanýnýn ve
tümörün "grade" ve "stage"inden
baðýmsýz olarak deðerini yükseltebildiðini ileri sürmüþlerdir (23). Soloway ve ark. postoperatif BCG, mitomycin ve thiotepa uygulanan hastalarýn NMP22 deðerlerinin almayanlara göre istatistiksel olarak anlamlý
düzeyde yüksek olduðunu belirtmiþlerdir (26). Bazý çalýþmalarda ise
intravezikal tedavi kullanýmýnýn idrar
NMP22 düzeyini etkilemediði rapor
edilmiþtir (30,33,35). Çalýþmamýzda,
tedavinin NMP22 düzeylerine etkisi
olmadýðý görülmüþtür.
Sitoloji baðýmsýz olarak deðerlendirildiðinde %30-70 arasýnda sensitivite, %83-100 arasýnda spesifisite
oranlarý bildirilmiþtir (10,19,20,22,
24,27,28,35). Casella ve ark. mesane
yýkama sitolojisi ve NMP22 testinin
sensitivitesini benzer (%52'ye %51),
sitolojinin spesifisitesini ise daha yüksek (%89'a %83) bulmuþlardýr.
Sitoloji, NMP22'nin %42 oranýnda
tespit edemediði hastayý saptamýþken,
NMP22, %37 oranýnda sitolojinin
atladýðý tümörü tespit etmiþti. Her iki
test beraber kullanýldýðýnda ise sensitivitenin %70'e çýktýðýný rapor etmiþ-
lerdir (13). Spesifisite ile ilgili veriler
yalnýz bizim çalýþmamýzda deðil, tüm
çalýþmalarda sitolojiden düþüktü. Bu
durum diðer idrar kaynaklý tümör
"marker"larý için de geçerliydi (8,27,
35,36).
Bizim çalýþmamýzda, idrar sitolojisi yanlýþ negatif çýkan hastalarýn
hepsi düþük "stage" ve "grade"deki
tümörlere sahipti. Sitolojinin tespit
edemediði 9 hasta NMP22 testince
saptanmýþken, NMP22 sonucu yanlýþ
negatif olan hiçbir hastayý sitoloji tespit edememiþti. Bu yüzden, NMP22
ve idrar sitolojisinin beraber kullanýmý sensitivitede bir artýþa neden
olmamýþtýr. Bir çalýþmada NMP22-
nin rekürren veya prevalan mesane
kanserlerinde, yüksek "grade"/kas
invaziv hastalýkta sitoloji ile benzer
sensitivitede, düþük "stage"/"grade"de
ise sitolojiye göre 2-3 kat daha sensitif
olduðu rapor edilmiþtir (29). Casetta
ve ark. NMP22, BTA TRAK ve
sitolojiyi karþýlaþtýrdýklarý çalýþmalarýnda, hem rekürren hastalýðýn
tanýsýnda hem de primer tanýda
sitolojinin daha yüksek bir sensitivite
gösterdiðini rapor etmiþlerdir. Bizim
ve diðer çalýþmalara ters olan bu
durum sitolojik analizin, ardýþýk 3
idrar örneðinde yapýlmýþ ve uzman
bir patolojist tarafýndan yorumlanmýþ
olmasýna dayandýrýlmýþtýr (27).
Ýdrar sitolojisi ve NMP22 sonuçlarý tümör "stage" ve "grade"ine
göre karþýlaþtýrýldýðýnda, düþük "grade" ve "stage" tümörlerde NMP22'nin
sensitivite oranlarýnýn, sitolojiden
belirgin olarak yüksek olduðu gö-
rüldü. Ta tümörlerde NMP22'nin
sensitivitesi sitolojiden yaklaþýk 2 kat
(%62.5'a %33.3), GI tümörlerde ise 3
kat daha yüksekti (%56.3'e %18.8).
Her iki testte de tümör "grade" ve
"stage"inin artýþý ile sensitivitenin
artýþý arasýnda doðrusal bir iliþki vardý
ve literatürle uyumluydu (10,19,22,
24,27,32,35).
Sonuç olarak NMP22 deðerlerinin yüzeyel düþük riskli hastalarý,
rekürrens göstermeyen hastalardan
ayýrmada yetersiz kalmasý, sistoskopiye göre düþük sensitivitesi ve yanlýþ
negatif sonuçlarýn içinde yüksek progresyon riskine sahip hastalarýn
olmasý, takip sistoskopilerinin yerini
alabilecek bir tümör "marker"ý olmadýðýný göstermektedir. NMP22’nin
transizyonel hücreli mesane karsinomunda, özellikle düþük "grade" ve
"stage" tümörlerde gösterdiði yüksek
sensitivite ve negatif öngörü deðerleri
idrar sitolojisinden bariz üstün
olmakla beraber spesifisitedeki yetersizliði, sistoskopiye yardýmcý bir
metod olarak sitolojinin yerini almaktan ziyade, birbirini tamamlayan
testler olarak deðerlendirilmelidir.