"Quorum sensing": mikroorganizmalar iletişim mi kuruyor?

PDF Dosyası: 

arastirmax_2294_pp_244-250.pdf

Giriþ
Bakterilerin birbirleri ile iletiþim
kurduklarýnýn gösterilmesi, mikroorganizmalarýn oluþturduðu dünya
hakkýndaki düþüncelerimizi deðiþ-
tirmiþtir. Bu iletiþimde kullanýlan
dil, mikroorganizmalarýn çevreye
saldýklarý sinyal moleküllerinden
oluþmaktadýr. Bakteriler ürettikleri
sinyal moleküllerinin yoðunluðunu
ölçebilmekte, böylece çevrelerindeki diðer mikroorganizmalarýn miktarýný hissedebilmektedir. Son zamanlarda kullanýlmaya baþlanan
"Quorum Sensing" (QS) terimi de
bu özellikten hareketle "Quorum:
salt çoðunluk" ve "sense: hissetme"
kelimelerinden oluþturulmuþtur.Cilt 48 · Sayý 4 · Gülhane TD "Quorum sensing" · 245
üretilmekle birlikte, mikroorganizma
sayýsýnýn belirli bir düzeye ulaþmasý
ile birlikte bir eþik deðerine ulaþmakta ve daha sonra hem sinyal molekülünün kendisinin hem de kontrol
edilen virulans faktörünün üretiminin artmasýna neden olmaktadýr
(1,4). Vibrio fischeri tarafýndan üretilen
QS molekülü ilk kez 1981 yýlýnda
saflaþtýrýlmýþ ve N-3-oxo-C6 (3-oxohexanoyl)-homoserin lakton (açilHSL) yapýsýnda olduðu gösterilmiþtir
(5). S-adenosyl methionine türevi
olan bu açil-HSL molekülünün sentezinden sorumlu olan genler tanýmlanmýþ ve QS araþtýrmalarý için örnek
sistem olarak kabul edilmiþtir (6).
Esasen her iki vibrionun üretmiþ
olduklarý QS molekülü de N-açilHSL (AHL) yapýsýnda olmakla birlikte, aralarýnda yan zincir yapýlarýnda
farklýlýklar gözlenmiþtir. QS moleküllerinin "auto-inducer (AI)" olarak
da ifade edilmelerinin nedeni, üretildikleri hücrenin metabolizmasý üzerinde düzenleyici etki göstermeleridir
(7-9).
Yýllar boyunca AHL temeline
dayanan QS çalýþmalarýnýn V. fischeri
ve V. harveyi gibi deniz bakterileri ile
sýnýrlý olduðu düþünülmüþ, ancak
antibiyotik sentezine yönelik çalýþ-
malar bunun böyle olmadýðýný göstermiþtir. 1990'larýn baþýnda, karbapenem antibiyotik üretemeyen
Erwinia carotovora bakterisinin farklý
bir mutant bakteri grubu ile birlikte
olduðunda diðer bakteri tarafýndan
saðlanan sinyal molekülü sayesinde
antibiyotik sentezine yeniden baþladýðý gösterilmiþ, bu molekülün V.
fisheri de ýþýmayý tetikleyen molekül
ile ayný yapýda olduðunun görülmesi
yeni çalýþma alanlarý doðurmuþtur
(10). Daha sonra Enterobacter,
Hafnia, Rahnella ve Serratia gibi birçok
bakteri cinsinde ve mantarlarda deði-
þik QS sistemleri saptanmýþtýr. Ancak,
kimi durumda hücresel metabolitler
ile QS moleküllerinin ayýrt edilmesi
güçtür. Bu nedenle gerçek bir QS
molekülünün bir metabolitten farklý
olarak taþýmasý gereken özellikler
þöyle özetlenmektedir:
1. QS molekülünün üretimi üremenin deðiþik basamaklarýnda, özel
fizyolojik koþullar altýnda veya çevresel deðiþikliklere cevap olarak ortaya
çýkar.
2. QS molekülü ekstrasellüler
olarak birikir ve özgün reseptörler tarafýndan algýlanýr.
3. QS molekülünün birikmesi kritik bir eþik deðerine ulaþtýðýnda planlanmýþ bir cevabý doðurur.
4. QS molekülün doðurduðu hücresel cevap, QS molekülünün metabolize veya detoksifiye edilmesinden
çok daha geniþtir.
Bu dört özellikten ilk üçünü
birçok metabolit de gösterirken, dördüncü özellik bir QS molekülünün
mutlaka taþýmasý gereken bir özelliktir (11).
QS moleküllerindeki çeþitlilik: Aynen
farklý insan topluluklarýnýn farklý
diller kullanmalarý gibi, farklý mikroorganizma türleri de genellikle farklý
QS molekülleri kullanýr. Bu nedenle
farklý QS moleküllerini kullanan
mikroorganizmalar da birbirleri ile
anlaþamamaktadýr. Sinyal molekülleri
AHL, "autoinducer peptidler (AIP)"
ve "autoinducer 2 (AI-2)" bileþikleri
baþta olmak üzere birkaç farklý sýnýfta
incelenir. Her bir sýnýf içerisinde yan
zincir uzunluk farklýlýðý gibi küçük
deðiþiklikler de söz konusudur. Bazý
mikroorganizmalar ise birden fazla
farklý QS molekülü kullanmaktadýr.
Aynen bir dildeki farklý kelimelerin
farklý anlamlar taþýmalarý gibi, farklý
QS moleküllerinin doðurduðu yanýtlar da farklý olmaktadýr (12,13). Bununla birlikte, farklý türler arasýnda
ayný QS molekülleri aracýlýðýyla ileti-
þim kurulabildiðinin delilleri de mevcuttur. Bu tarz çapraz iletiþim özellikle karma mikroorganizma topluluklarýnýn bir arada olduðu biyofilmlerde
önemlidir (13).
Açil Homoserin Lakton (LuxI/LuxR)
tipi "quorum sensing" iletiþimi: AHL tipi
QS iletiþimi daha çok Gram negatif
bakterilerde gösterilmiþtir. Biyolü-
minesanstan sorumlu genler karakterize edilmiþ ve iki operonda organize olmuþ yedi gen (luxR, luxI, luxC,
luxD, luxA, luxB ve luxE) tarafýndan
kontrol edildiði gösterilmiþtir. Bu
genlerden luxA ve luxB genleri lusiferaz enziminin alfa ve beta alt birimlerini kodlar. lux C, D ve E genleri ise
lusiferaz enzimi sentezinde gerekli
olan aldehid substratlarýn sentezi ve
geri kazanýlmasýnda görev alýr. luxI,
AHL sentezinde gerekli olan bir gen
iken, luxR, AHL transkripsiyonunu
kontrol eden bir regülatörü kodlar.
luxI mutantlarýna AHL saðlanmasý
kaybolmuþ olan fonksiyonu düzeltir,
ancak AHL sentez edilemez. Buna
karþýlýk luxR mutantlarýna AHL
saðlanmasý fonksiyonu düzeltmez ve
ölçülebilir düzeyde AHL sentezi de
gerçekleþemez. LuxR proteini ile
AHL'nin birleþmesi LuxR'nin üç boyutlu yapýsýnda deðiþikliðe, DNA'ya
baðlanabilmesine ve lux operonunun
(luxCDABE) ve luxI'nýn transkripsiyonunun aktivasyonunu saðlayarak
lusiferaz üretimine neden olur. Lux
operonunun ve luxI geninin aktive
olmasý daha fazla AHL üretimini
doðurur ve üretilen AHL' nin LuxR
ile birleþmesinin tetiklediði bir pozitif
geri besleme saðlayarak da ýþýmada
hýzlý bir artýþa neden olur. Bu bilgiler
ýþýðýnda V. fisheri'nin esas alýndýðý
örnek bir AHL sistemi Þekil 1'de
özetlenmiþtir. Vibrio harveyi, V. fisheri'
den farklý olarak iki farklý AHL QS
sistemine sahiptir. Bunlardan birisi
N-açil-HSL, diðeri ise 3-hydroxyC4-HSL'dir. Ayrýca AHL genleri de
V.ficheri'nin homolog luxR ve luxI
genlerinden farklýdýr (12,14).
Autoinducer 2 tipi "quorum sensing"
iletiþimi: Gram negatif ve pozitif
birçok bakteri tarafýndan üretilen ve
luxS geni tarafýndan kodlanan AI-2
ilk kez V. harveyi'de, daha sonra
Escherichia coli, Helicobacter pylori,246 · Aralýk 2006 · Gülhane TD Saraçlý
Neisseria meningitidis, Porphyromonas
gingivalis, Streptococcus pyogenes, Shigella
flexneri ve Salmonella typhimurium gibi
birçok mikroorganizmanýn kültür
süpernatantlarýnda gösterilmiþtir.
Vibrio harveyi AHL temeline dayanan
iki farklý QS sistemine ilave olarak
AI-2 molekülünü de QS amaçlý
olarak kullanmaktadýr. AHL ve AI-2
sistemlerinin ikisi de biyolüminesans
genlerini kontrol eder (15). Winzer
ve ark. AI-2'nin 3(2H)-furanone
yapýsýnda olduðunu ve yapýca 4-
hydroxy-5-methyl-3 (2H)-furnone'a
çok benzediðini, ancak onun bir
yýkým ürünü olmadýðýný gözlemlemiþlerdir (16). LuxM proteini
tarafýndan üretilen AHL sinyali
LuxN proteini tarafýndan alýnýrken,
AI-2 sinyali, luxS geni tarafýndan
kodlanan LuxS'nin LuxR homoloðu
olan LuxP'ye baðlanmasý ile LuxQ
proteinine iletilir. Membrana baðlý
histidin kinazlar olan LuxN ve LuxQ
proteinleri sinyali hücre içine çok
basamaklý fosforilasyonlar aracýlýðýyla
iletir (17). LuxN ve LuxQ proteinleri
tarafýndan taþýnan sinyal yollarý LuxO
proteininde birleþir. LuxO düþük
hücre yoðunluðunda fosforile edilmiþ
bir durumdadýr ve luxCDABE genlerinin transkripsiyonunu bloke eden
bir represör proteinin transkripsiyonunu aktive eder. Yüksek hücre
yoðunluðunda ise LuxN ve LuxQ,
LuxO'yu defosforile eder ve bu
durumda represör proteinin sentezi
gerçekleþmeyeceðinden transkripsiyon aktivatörü LuxR (V.fisheri Lux R
proteininden farklýdýr) luxCDABE
gen ekspresyonunu uyarýr. Vibrio harveyi'nin esas alýndýðý özet bir AI-2
yolaðý Þekil 2'de gösterilmiþtir (13).
Salmonella typhimurium gibi bazý
bakteriler ise AI-2 sinyalini membrana baðlý sensör kinazlar aracýlýðý ile
iletmez. Bunun yerine lsr operonunun indüklediði LuxS tarafýndan
kontrol edilen bir ABC transporter
(Lsr) aracýlýðý ile hücre dýþýna salgýlanan AI-2'nin kendisini hücre içine
alýr ve hücrede transkripsiyonel deði-
þiklikler ortaya çýkar (12,16). Escherichia coli ve S.typhimurium gibi AI-2
üretebilen ve P.aeruginosa gibi AI-2
üretemeyen bazý bakterilerin ise AI-2
molekülünü hücre içine aldýktan
sonra parçaladýklarý saptanmýþtýr. Bu
sentez/yýkým sürecinin nedeni tam
olarak anlaþýlamamýþtýr. Muhtemel
gerekçeler arasýnda bir negatif geri
besleme mekanizmasýnýn olmasý,
hücre içindeki riboz içeren deðerli
bileþiklerin gereksiz kaybýnýn önlenmesi, DNA'ya hasar verebilen bu molekülün aþýrý birikmesinin engellenmesi ya da ayný molekülü haberleþ-
mede kullanan diðer türler arasýndaki
iletiþimi koparmak sayýlabilir. Hatta
AI-2'nin QS molekülü olmaktan baþ-
ka erken fazda üretilip sonradan kullanýlan bir metabolit veya bir toksik
metabolit de olabileceði iddia
edilmektedir (11,16).
Pseudomonas aeruginosa'da "quorum
sensing": Önemli bir insan patojeni
Þekil 1. Vibrio fisheri'de AHL (LuxI/LuxR) tipi "quorum sensing" iletiþimi. Ortamda quorum sensing molekülleri yeterli sayýda deðilken gen ekspresyonu luxR geni yönünde gerçekleþirken, quorum sensing moleküllerinin yeterli sayýya ulaþmalarý ve LuxR proteini ile birleþmeleri ile baþlayan
süreç sonucunda ise gen ekspresyonu luxI/lux CDABE operonlarý yönünde gerçekleþerek biyolüminesansýn ortaya çýkmasýna neden olmaktadýr. Detay açýklamalar için metine baþvurunuz (33 ve
34 nolu kaynaklardan üretilmiþtir)
Þekil 2. Vibrio harveyi'de AHL ve AI-2 tipi "quorum sensing" iletiþimi. Vibrio harveyi bakterisinde
AHL ve AI-2 esasýna dayanan iki quorum sensing yolaðý saptanmýþ olup, bu iki yolak membrana
baðlý histidin kinazlar olan LuxQ ve LuxN aracýlýðýyla LuxO proteininde birleþen bir sinyal iletiþimi saðlarlar. Detay açýklamalar için metine baþvurunuz (35 ve 36 numaralý kaynaklardan
üretilmiþtir)Cilt 48 · Sayý 4 · Gülhane TD "Quorum sensing" · 247
olan Pseudomonas aeruginosa birden
çok QS sistemine sahiptir. Önemli
bir virülans faktörü olan elastaz üretimini kontrol eden PAI-1 molekü-
lünün 3-oxo-C12-HSL yapýsýnda
olduðu ve lasI/lasR genlerince kontrol
edildiði gösterilmiþtir (18,19). PAI-1
sistemi dens bir biyofilm oluþumu
için de gereklidir. Psödomonaslarda
PAI-1 sistemine ilave olarak, siliostatik etkili rhamnolipid hemolizin üretimini rhlI/rhlS genleri üzerinden C4-
HSL yapýsýnda bir QS molekülü ile
kontrol eden ve PAI-2 olarak ifade
edilen ikinci bir sistem daha vardýr
(7,20). Bu iki AHL temeline dayanan
sistem yanýnda bir de kinolon (2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone) yapýsýnda üçüncü bir sistem daha saptanmýþtýr. Pseudomonas quinolone signal (PQS) molekülü olarak adlandý-
rýlan bu molekül ise las ve rhl sistemleri arasýnda bir ara düzenleyici olarak
iþlev görmektedir (7). QS molekülleri
psödomonas virülans genlerinin ekspresyonunu artýrmalarýna ilave olarak, konaðýn immün yanýtýný da etkileyerek daha invaziv enfeksiyonlarýn
ortaya çýkmasýna zemin hazýrlamaktadýr. Bu iki sistemden PAI-1 hücre
proliferasyonunu ve interlökin-2 (IL-
2) salýnmasýný inhibe ederken, PQS
IL-2 salýnmasýný etkilemeksizin hücre
proliferasyonunu inhibe etmektedir.
Ancak, mitojen stimülasyonu sonrasýnda her iki molekül de hem hücre
proliferasyonunu hem de IL-2 salýnmasýný engellemiþlerdir (21).
Autoinducer peptidler: Özellikle
Gram pozitif bakteriler tarafýndan
üretilen ve "autoinducer" peptidler
(AIP) olarak ifade edilen QS moleküllerinin birçoðu translasyon sonrasý
deðiþikliðe uðrayan büyük peptidlerden üretilir. AIP, Gram negatif bakterilerin aksine hücre içinden dýþarýya
difüzyonla deðil genellikle hücre
zarýnda bulunan ATP-binding cassette (ABC transporter) sistemince
aktif olarak salgýlanýr. Hücre dýþý QS
molekülleri, ya membrana baðlý sensör kinazlara baðlanýr ve hücre içinde
bir veya daha fazla sayýda genin
ekspresyonunu kontrol eden düzenleyicilerin fosforilasyonu yoluyla
hücrede transkripsiyonel deðiþikliklere neden olur, ya da bazý bakterilerde olduðu gibi oligopeptid permeazlar aracýlýðý ile doðrudan hücre içine
girerek hücre içi reseptörler ile kendileri etkileþime geçer (12,14,22).
Staphylococcus aureus virülans genleri,
Bacillus subtilis ve Streptococcus pneumoniae'nýn kompetans (DNA alým) genleri, B. subtilis'de sporulasyon, Enterococcus faecalis'de konjugatif plazmid
transferi ve laktik asid bakterilerinde
bakteriosin üretimi QS molekülleri
aracýlýðý ile kontrol edilmektedir. AIP
aracýlýðý ile muhtemel sinyal iletiminin þematik ifadesi Þekil 3'de tanýmlanmýþtýr. Staphylococcus aureus’da
QS moleküllerinin miktarýnýn azlýðý
biyofilm oluþumunu tetiklemekte,
miktarýnýn artmasý ise bakterilerin
biyofilmden ayrýlarak invazyon yapmalarýna neden olmaktadýr. Ayrýca,
QS inhibitörü varlýðýnda üretilen biyofilmlerin de antibiyotik ve dezenfektanlara daha duyarlý olduklarý bilinmektedir. Bir diðer ilginç nokta ise,
S.aureus' un QS moleküllerinin S.epidermidis üzerinde etkisi yokken, S.epidermidis’in QS molekülü S. aureus'un
epidermal invazyon yeteneðini kontrol etmektedir (7-9, 12,23).
Gram pozitif bakterilerde QS
sinyali olarak kullanýlan bir diðer
molekül ise "butyrolactone"dur. Bazý
Streptomyces türleri tarafýndan aerial
miçelyum üretimi, antibiyotik sentezi
ve antibiyotik direncini kontrol amacýyla üretilir (14,22,24).
Mantarlarda "quorum sensing": Mantarlarda QS çalýþmalarý bakterilerden
çok daha yenidir. Bir insan patojeni
olan Candida albicans'ýn hücre morfolojisinin "farnesol" tarafýndan kontrol
edildiði 2001 yýlýnda tanýmlanmýþtýr
(25). Üç farklý tetikleyicinin (L-proline, N-acetylglucosamine, domuz ve
sýðýr serumlarý) varlýðýnda farnesol adý
verilen molekülün germ tüp oluþumunu önlediði gösterilmiþtir. Bu
ekstrasellüler molekülün oldukça termostabil olduðu, 23-43°C aralýðýnda
maya hücre miktarýyla doðru orantýlý
miktarlarda üretildiði, farklý C.albicans
kökenleri üzerinde etkili olduðu ve
besiyeri bileþimi ve yapýsýndan etkilenmediði saptanmýþtýr. Kýrktan fazla
farnesol analoðunun test edildiði bir
çalýþmada, QS aktivitesinin mole-
Þekil 3. Gram pozitif bakterilerde AIP tipi "quorum sensing" iletiþimi. Baþlýca Gram pozitif bakterilerde görülen AIP tipi quorum sensing iletiþiminde AIP molekülleri bir ABC transporter sistemi tarafýndan hücre dýþýna salgýlanýr. Daha sonra; (1) Ya taþýdýklarý sinyal bir membrana baðlý sensör kinaz aracýlýðýyla dolaylý olarak hücre içine iletirler, (2) ya da AIP'nin kendisi bir oligopeptid permeaz aracýlýðý ile hücre içine kendisi girerek transkripsiyonel deðiþikliklere sebep olur. Detay açýklamalar için metine baþvurunuz (14 ve 22 numaralý kaynaklardan üretilmiþtir)248 · Aralýk 2006 · Gülhane TD Saraçlý
külün yapýsýyla oldukça iliþkili olduðu, bu bulgunun da bir farnesol
reseptörü ile özgün iletiþimden kaynaklandýðý gösterilmiþtir (26). Ayný
araþtýrmacýlar QS aktivitesi gösteren
iþaretli problarla yaptýklarý incelemeler sonucunda QS moleküllerinin
hücre içine alýndýðýný göstermiþlerdir
(27).
Gastrointestinal lümende maya
formunda bulunan C.albicans'ýn invazyon yaparak patojenite gösterebilmesi için germ tüp oluþturmasý
zorunludur. Farnesol'un bu dönüþü-
mü engelleyebilmesi yeni bir sýnýf
antifungal olarak, özellikle immün
baskýlanmýþ kiþilerde kullanýlabileceðini de düþündürmektedir. Ancak,
bu in vitro etkinin aksine, in vivo
þartlarda lipofilik farnesolun birikiminin intestinal membran geçirgenliðini deðiþtirmesi ve protein kinaz C
aktivitesini diaçil gliserol üretimini
azaltarak düþürmesi ve böylece apopitoza yol açmasý nedeniyle küçük bir
alanda çok sayýda birikmiþ olan maya
hücresinin sistemik dolaþýma giriþine
zemin hazýrlayabileceði de ifade edilmektedir (25).
Candida albicans, birlikte ürediði
Enterococcus faecalis gibi bazý bakterilerin ve konaðýn fagositlerinin ürettikleri hidrojen peroksid ve süperoksid anyonu gibi oksidatif streslerden de farnesol aracýlýðý ile korunmaktadýr. Stasyoner fazdaki C. albicans kültür süpernatanlarýnýn logaritmik üreme dönemindeki C. albicans
kültürlerine eklendiðinde, normalde
öldükleri oksidatif stres altýnda
yaþamlarýný sürdürdüklerini, bu direncin CAT1, SOD1, SOD2 ve
SOD4 gen ekspresyonunda artýþ
sonucu ortaya çýkan antioksidan
moleküller sayesinde oluþtuðu gösterilmiþtir. Ayný çalýþmada, diðer bir
QS molekülü olan alphatocopherol'
ün böyle bir koruyucu etki oluþturmadýðý, etkinin farnesol'e baðlý olduðu da saptanmýþtýr (28).
Farnesol Candida parapsilosis'in
krep, krater, konsantrik ve düz koloni
varyantlarý üzerinde denenmiþ, düz
tip koloni varyantý dýþýndakilerin biyofilm oluþturmalarýný önlediði gözlenmiþtir (29). Ayrýca, farnesolün
ölçülebilir miktarda QS molekülü
üretmeyen Aspergillus nidulans'ýn morfogenezine etkili olmamasýna karþýn
üreme ve geliþmesini azalttýðý, apopitozunu tetiklediði gösterilmiþtir. Buradan hareketle de C. albicans'ýn, birlikte bulunduðu diðer mikroorganizmalara karþý avantaj saðlamada QS
moleküllerini kullandýðý söylenebilir.
Benzer inhibitör etki A.fumigatus ve
Fusarium graminearum üzerinde de
gözlemlenmiþtir (30).
Bir diðer dimorfik mantar olan
Ceratocystis ulmi'de de benzer etkiler
gösteren bir QS molekülü gösterilmiþ
olup, bu molekülün C. albicans üzerinde etkili olmadýðý ve bu türün de
farnesoldan etkilenmediði gösterilmiþtir (31). Bir diðer araþtýrmada ise
50 Penicillium türünün ürettikleri 100
ekstraktan 33'ünün P.aeruginosa QS
molekülleri üzerinde inhibitör etkili
olduklarý görülmüþ, bunlardan patulin ve penisillik asidin QS moleküllerinin kontrol ettiði genlere olan etkisi DNA microarray yöntemi ile
ispatlanmýþtýr. Patulin'in P.aeruginosa
biyofilminin tobramisine olan duyarlýlýðýný artýrdýðý, P.aeruginosa'nýn
PMN lökositlerin oksidatif yollarýna
olan blokajýný kaldýrdýðýný ve hem
patulin hem de penisillik asid tedavisinin nötrofilleri aktive ettiði saptanmýþtýr. Ayrýca, fare akciðer enfeksiyon
modelinde patulinle tedavi edilmiþ
farelerin psödomonas bakterilerini
plaseboya göre daha çabuk ortadan
kaldýrdýklarý bulunmuþtur (23).
"Quorum sensing" molekülleri üzerindeki çalýþmalarýn önemi: Mikroorganizmalar, birbirleri ile koordineli
davranmalarý, çevresel þartlardaki de-
ðiþmelere çabuk cevap vermeleri ve
uyum gösterebilmeleri sayesinde
hayatta kalabilmeleri, mevcut besin
maddelerinin kullanýlmasýnda yarýþ-
týklarý diðer mikroorganizmalara karþý
avantaj saðlamalarý, toksik bileþiklerden korunmak amacýyla biyofilm
oluþturmalarý ve antibiyotik ile spor
üretmeleri gibi birçok yanýtý QS
molekülleri aracýlýðýyla kontrol eder.
Baþarýlý bir enfeksiyon süreci mikroorganizmalarýn QS moleküllerince
kontrol edilen bu virülans faktörleri
sayesinde konaðýn immün yanýtýndan
kurtulabilmelerine baðlýdýr (12). Bu
noktadan hareketle, QS araþtýrmalarýnýn en muhtemel yararý, mikroorganizmalar arasý sinyal iletiþimini bozarak mikroorganizma topluluklarýnýn
kontrol altýnda tutulmasýdýr.
QS molekülleri ile ilgili araþtýrmalarýn üç temel stratejide toplandýðý
görülmektedir:
a) QS molekülünün üretiminin
önlenmesi: Önemli QS moleküllerinden birisi olan AHL, S-adenozil
metiyoninden sentezlendiðinden dolayý, bu aminoasidin analoglarý QS
sentezini önlemek için denenmektedir. Ýlave olarak, bir makrolid olan
eritromisin tam bilinmeyen bir
mekanizma ile ribozomal düzeyde
QS molekül sentezini engelleyebilmektedir. Psödomonas QS molekülü olan PQS'nin antranilattan sentezinin metil-antranilat ile bloke
edilmesi deneysel olarak elastaz gen
ekspresyonunu önleyerek alternatif
bir tedavi yaklaþým örneði oluþturmuþtur (7,12). Ayrýca, QS inhibitörü
varlýðýnda üretilen S.aureus biyofilmlerinin antibiyotik ve dezenfektanlara
daha duyarlý olduklarý bilinmektedir.
b) QS molekülünün yýkýlmasý veya
inhibisyonu: QS sinyalinin yayýlmasýný
önlemenin en bilinen yolu yýkýma
uðratýlmasýdýr. Bazý Bacillus türleri
üretmiþ olduklarý bir enzim aracýlýðý
ile AHL molekülünü parçalayarak
etkisiz hale getirirlerken, bir toprak
bakterisi olan Variovorax paradoxus
AHL'u tek enerji ve azot kaynaðý
olarak kullanmaktadýr. Bu bakterilerin klinik önemi bilinmemekle birlikte, AHL yýkan enzimlerin klinikCilt 48 · Sayý 4 · Gülhane TD "Quorum sensing" · 249
önem taþýyabilecekleri açýktýr. Doðada bazý bitki ve mantarlar, birlikte
simbiotik olarak yaþadýklarý bakteri
popülasyonunun miktarýný, bakterilerin üretmiþ olduklarý AHL sinyal
iletiþimini bozarak kontrol altýnda
tutmaktadýr. Bu kontrolün en bilinen
örneði bir kýrmýzý makroalg olan
Delisea pulchra'nýn üretmiþ ve veziküllerinde depolamýþ olduðu furanon
bileþikleri ile kendisine zararlý olabilecek bakteri kolonizasyonunu
önlemesidir. Bu molekülün insan
patojeni P.aeruginosa ve Serratia liquefaciens QS moleküllerini de inhibe ettiði
gösterilmiþtir (32).
c) QS sinyalinin alýnmasýnýn önlenmesi: QS sinyalinin alýnmasýný önlemek amacýyla reseptöre karþý yarýþan
AHL analoglarý denenmektedir. Bu
analoglar genellikle AHL molekü-
lünün yan zincirlerini uzatarak
türetilmektedir. AHL molekülünün
reseptörü sitoplazmik veya membranýn sitoplazmik yüzünde yerleþik
olan LuxR proteini, AIP sinyalinin
reseptörü ise membrana baðlý histidin
kinazlardýr. AI-2 molekülü ise ya
AHL benzeri þekilde LuxR homoloðu
LuxP ile etkileþir veya Lsr transporter
molekülü ile hücre içine girerek etki
gösterir. Bu noktadan hareketle,
D.pulchara'nýn ürettiði bileþiklerden
birisinin LuxR proteinine baðlanarak
AHL' nin ayrýlmasýna neden olduðu
ve böylece S.liquefaciens'in buðu tarzý
üremesini bozduðu saptanmýþtýr
(4,12,14).
Daha ilginç bir mekanizma ise,
bazý bitkilerin ürettikleri AHL analoðu bileþikler ile Bacillus cereus tarafýndan antibiyotik sentezini tetikleyerek kendileri için zararlý olan Pythium
torulosum'un üremesini önlemeleridir
(12).
Sonuç olarak, birçok mikroorganizma türü sosyal bir davranýþ sergilemektedir. Üretmiþ olduklarý sinyal
molekülleri aracýlýðý ile birbirleri ile
iletiþim kurmakta, belirli bir çoðunluða ulaþýp ulaþmadýklarýný izlemekte
ve yeter çoðunluða ulaþtýklarý anda da
virülans faktörlerinin sentezi gibi kritik gen ekspresyonlarýný tetiklemektedir. Böylelikle, konaðýn baðýþýklýk sistemini zamanýndan önce uyarmayarak baþarýlý bir enfeksiyon sürecini
oluþturmaktadýr. Öte yandan, QS
molekülleri aracýlýðý ile gerçekleþtirilen iletiþimin bozulmasý durumunda
ise mikroorganizmalarýn koordineli
davranamayacaklarý ve baþarýlý bir enfeksiyon süreci ortaya koyamayacaklarý açýktýr. Bu açýdan bakýldýðýnda,
QS çalýþmalarýnýn yeni ve önemli bir
antibiyoterapi alaný olduðu görülmektedir.