Behçet üveit olgularında serum nitrik oksid düzeyi ile üveit aktivitesi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi

PDF Dosyası: 

arastirmax_2303_pp_137-141.pdf

Giriþ
Yirminci yüzyýlýn ilk yarýsýnda
üveitlere enfeksiyonlarýn neden oldu-
ðu düþünülmekteyken, günümüzde
immünolojik kökenli etiyolojinin
daha ön planda yer aldýðý ileri
sürülmektedir (1). Üveitli olgularda
oluþan immün reaksiyon, baðýþýklýk
sisteminin oluþturduðu anormal yanýt
ya da vücudun kendi antijenlerine
karþý oluþturduðu baðýþýklýk yanýtý
nedeniyle oluþmaktadýr (2). Çevresel
ve genetik faktörlerin yanýnda, gözdeki çeþitli otoantijenlerin, gözün
kendine özgü immün yapýsýndaki
deðiþikliklerin ve baðýþýklýk sistemi
kökenli hücrelerden salýnan çeþitli
sitokinlerin hastalýk patogenezinde ve
aktivitesinde rolü olduðu gösterilmiþtir (3,4).
Nitrik oksid (NO), L-arjinin
aminoasidinden üretilen, yarý ömrü 2
ile 20 saniye arasýnda deðiþen bir
moleküldür (5). NO'in yarý ömrü çok
kýsa olduðundan, aktivitesinin deðerlendirilmesinde NO metabolizmasýnýn son ürünü olan serum nitrit
düzeyi kullanýlmaktadýr (6). NO,
vücutta bulunan en küçük mediatördür ve trombosit agregasyonunun
inhibisyonu ve vazodilatasyon gibi
homeostatik fonksiyonlarýnýn yanýnda, immünolojik ve inflamatuvar
* GATA Göz Hastalýklarý AD
**GATA Biyokimya ve Klinik Biyokimya AD
Ayrý basým isteði: Dr. A.Hakan Durukan, GATA
Göz Hastalýklarý AD, Etlik-06018, Ankara
E-mail: ahdurukan@gata.edu.tr
Makalenin geliþ tarihi: 17.05.2006
Kabul tarihi: 05.09.2006
Gülhane Týp Dergisi 2006; 48: 137-141
ARAÞTIRMA
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2006
Özet
Çalýþmamýzda Behçet üveitli hastalarda
serum nitrik oksid düzeyinin üveit
aktivitesiyle olan iliþkisinin ortaya konulmasý amaçlanmýþtýr. Çalýþmaya klinik
muayene ve fundus flöresein anjiyografi
ile aktif Behçet üveit tanýsý konulan 25
hasta ile, son 12 aydýr atak geçirmediði
tespit edilen, inaktif 10 Behçet üveit hastasý dahil edildi. Yaþ ve cinsiyet açýsýndan
uyumlu, herhangi bir oküler ya da sistemik patolojisi bulunmayan 19 olgu,
kontrol grubu olarak alýndý. Serum nitrit
düzeyleri Griess reaksiyonu ile tespit
edildi. Nitrik oksid düzeyleri, serum Creaktif protein, α-1 antitripsin ve seruloplazmin düzeyleri ile karþýlaþtýrýldý. Aktif
Behçet üveit, inaktif Behçet üveit ve kontrol gruplarýnýn serum nitrit düzeyleri
arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak
anlamlý bulunmaz iken (p=0.883), C-reaktif protein ve α-1 antitripsin düzeyleri
arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak
anlamlý bulunmuþtur (sýrasýyla p=0.003 ve
p=0.01). Seruloplazmin düzeyleri arasýndaki farklýlýk ise istatistiksel olarak
anlamlý deðildir (p=0.117). Aktif üveitli,
inaktif üveitli hastalar ile kontrol gruplarýnýn serum nitrit düzeyleri arasýnda
istatistiksel olarak anlamlý bir farklýlýk
tespit edilmemiþtir.
Anahtar kelimeler: Behçet üveit,
hastalýk aktivitesi, nitrik oksid
Summary
Evaluation of the relationship between
serum nitric oxide levels and uveitis
activity in patients with Behçet uveitis
In this study, we aimed to detect the
relationship between serum nitric oxide
levels and disease activity in patients
with Behçet uveitis. Twenty-five patients
with active uveitis diagnosed by clinical
examination and fundus fluorescein
angiography, and 10 inactive Behçet
patients without any attack in the last 12
months were included in the study.
Nineteen age- and sex-matched healthy
volunteers without any ocular or systemic pathologies were chosen as the
control group. Serum nitrite levels were
measured with Griess reaction. Nitric
oxide levels were compared with serum
C-reactive protein, α-1 antytripsin and
ceruloplasmin levels. No significant differences were found among active
Behçet uveitis patients, inactive Behçet
patients and the control group with
respect to serum nitrite levels (p=0.883),
whereas serum C-reactive protein and α-
1 antytripsin levels were significantly
higher in active Behçet uveitis patients
(p=0.003 ve p=0.01). The differences
between the ceruloplasmin levels were
not statistically significant (p=0.117).
There were no statistically significant
differences among patients with active
Behçet uveitis, inactive Behçet uveitis
and healthy controls with regard to
serum nitrite levels.
Key words: Behçet uveitis, disease activity, nitric oxide138 · Eylül 2006 · Gülhane TD Durukan ve ark.
reaksiyonlarýn baþlangýcýnda da çok
önemli düzenleyici roller üstlenmektedir (7). Özellikle inflamasyonun
baþlangýç döneminde, proinflamatuvar sitokinlerin NO salýnýmýný
uyardýðý ve NO'in lökosit migrasyonu ile hücresel sitotoksite üzerine
önemli etkileri olduðu bilinmektedir
(8).
Çalýþmamýzda immün reaksiyonda önemli bir rolü olan NO'in,
Behçet üveitli hastalarýn aktif ve inaktif olduðu dönemlerde serum
düzeyinin tespiti ile NO düzeyinin
üveit aktivitesi ile iliþkisinin ortaya
konmasý ve akut faz reaktanlarýndan
C-reaktif protein (CRP), α-1
antitripsin (AAT) ve seruloplazmin
(SER) düzeyleriyle karþýlaþtýrýlmasý
amaçlanmýþtýr.
Gereç ve Yöntem
Çalýþmaya GATA Göz Hastalýklarý AD'da klinik muayene ve fundus
flöresein anjiyografi ile aktif Behçet
üveit tanýsý konulan 25 hasta ile son
12 aydýr atak geçirmediði tespit edilen
10 inaktif Behçet üveit hastasý dahil
edildi. Yaþ ve cinsiyet açýsýndan
uyumlu, herhangi bir oküler ya da
sistemik patolojisi bulunmayan 19
olgu kontrol grubu olarak kabul edildi. Hastalardan etiyolojik ve klinik
aktivitenin deðerlendirilmesi amacýyla tam kan sayýmý, sedimantasyon,
rutin biyokimyasal analizler (karaci-
ðer ve böbrek fonksiyon testleri),
TORCH, HÝV ve sifilis serolojisi,
HLA gruplarý, düz akciðer grafisi,
romatoloji ve dermatoloji konsültasyonlarý istendi.
Son bir yýl içerisinde oküler cerrahi müdahale ya da travma geçirmiþ
hastalar, sistemik herhangi bir enfeksiyon odaðý bulunan hastalar ile
hamileler çalýþma kapsamýna alýnmadý. Kan örnekleri tüm hastalardan
sabah aç karnýna alýndý ve hücresel
elemanlarýndan ayrýldý. Alýnan serum
örnekleri çalýþýlana kadar -70 derecede saklandý. NO düzeyleri Griess
reaksiyonu ile tespit edildi (5). AAT
ve SER düzeyleri Beckman-Array 360
System cihazý (Fullerton, CA, ABD)
tarafýndan, CRP düzeyi ise DadeBehring BNII System (Deerfield, IL,
ABD) ile nefelometrik yöntem ile
kantitatif þekilde ölçüldü.
Ýstatistiksel analizler SPSS 10.0
(SPSS for Windows, SPSS Inc.,
Chicago, IL, ABD) kullanýlarak
yapýldý. Gruplar arasýndaki farklýlýklar
Kruskal Wallis ve Pearson Ki Kare
testleri ile incelendi. Ortancalar
arasýnda istatistiksel olarak anlamlý
farklýlýk bulunan deðiþkenlerdeki
farklýlýðýn, hangi gruplardan kaynaklandýðýný saptamak için Bonferroni düzeltmeli Mann-Whitney U
Testi ile ikili grup karþýlaþtýrmalarý
yapýldý. Ýstatistiksel anlamlý farklýlýk
için sýnýr deðer 0.05 olarak kabul edildi.
Bulgular
Aktif Behçet üveit (ABÜ) bulunan 25 hastanýn 24'ü erkek (%96), 1'i
kadýndý (%4). Yaþlarý 21 ile 35 arasýnda deðiþmekteydi (ortalama 23.7±
3.9). Ýnaktif Behçet üveit (ÝBÜ) bulunan olgularýn 8'i erkek (%80), 2'si
(%20) kadýndý. Yaþlarý 21 ile 40
arasýnda deðiþmekteydi (ortalama
29.4±7.9). Kontrol grubundaki olgularýn tamamý erkek olup, yaþlarý 20 ile
25 arasýnda deðiþmekteydi (ortalama
22.2±1.5). Hastalarýn klinik ve
demografik özellikleri ile serum
örnekleri alýndýðýnda kullandýklarý
sistemik ilaçlar Tablo I ve II'de açýklanmýþtýr.
Serum NO düzeyi; ABÜ grubunda 37.7±32.1 mmol/L, ÝBÜ grubunda 31.8±26.2 mmol/L, kontrol grubunda ise 40.4±23.7 mmol/L olarak
tespit edildi. Gruplar arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak anlamlý bulunTablo I. Aktif Behçet üveit olgularýnýn bulgularý
______________________________________________________________________________
Hasta Alfa-1 Serulop- Aktivite
no antitripsin lazmin bulgusu
______________________________________________________________________________
1 21 E 36.9 0.48 176 43.2 ON, RH TAM 1 mps OKS
2 21 E 36.9 0.8 202 54 ON, KV 0.2 3 mps OKS
3 21 E 33.5 24 170 54.6 ON, KV 0.2 0.8 ÝNF
4 23 E 16.4 2.9 169 34.5 V 3 mps TAM OKS
5 22 E 45.5 1.4 173 42.6 ÖÜ, KMÖ, V 1 mps 0.9 OKS
6 22 E 71.2 9.8 258 85 ÖÜ, RH EH TAM OKS
7 22 E 23.2 3.5 196 45.9 RÝ, V EH 2 mps OKS,SK, End
8 32 E 57.5 0.15 171 36.8 ÖÜ, ON, RH 0.9 0.9 OKS
9 21 E 36.9 17.4 123 54 ON, RÝ TAM 0.6 OKS
10 22 E 2.6 76.2 315 88.7 ÖÜ 50 sps 0.7 OKS, SK
11 32 E 55.8 0.96 205 42.7 KMÖ TAM 0.1
12 21 E 26.6 6.56 227 47.6 ON, RV, MÖ 0.5 0.2 OKS
13 23 E 7.8 7.67 235 51.7 H 0.3 0.1 LOKS
14 35 E 83.2 6.72 202 54.6 MÖ, RV 0.1 0.1 OKS, Ýnf
15 21 E 18.1 0.47 171 43.1 NVD 0.2 TAM OKS
16 21 E 23.2 0.49 179 43.3 VÝT 0.1 0.6 OKS
17 24 E 47.2 11.8 224 317 H, RH 20 sps 4 mps OKS
18 24 E 60.9 2.58 155 43.3 ON 0.3 TAM OKS
19 24 E 134.6 6.48 204 51.6 NVE 3 mps Tam ÝNF
20 22 E 40.4 0.17 145 23 NVE 3 mps TAM ÝNF
21 22 K 0.97 0.17 184 44.1 ON, KV 0.7 0.5 OKS
22 29 E 18.1 3.79 177 53.2 ÖÜ, RV 2 mps 0.5 OKS
23 26 E 107.2 1.3 203 49.9 ÖÜ, ON 0.2 0.3 OKS
24 21 E 79.8 4.62 168 39.3 ÖÜ 50 sps TAM
25 22 E 45.5 4.13 206 37.6 ON 0.7 0.6 ÝNF
______________________________________________________________________________
CRP: C-reaktif protein, End: Endoksan, EH: El hareketleri, H: Hipopiyon, ÝNF: Ýnterferon,
KMÖ: Kistoid makülar ödem, KV: Kapiller vaskülit, LKS: Lokal kortikosteroid, mps:
Metreden parmak sayma, NO: Nitrik oksid, NVD: Optik disk neovaskülarizasyonu, NVE:
Retinal neovaskülarizasyon, OKS: Oral kortikosteroid, ON: Optik nörit, ÖÜ: Ön üveit, RH:
Retinal hemoraji, RÝ: Retinal infiltrasyon, SK: Siklosporin, sps: santimden parmak sayma, V:
Vaskülit, VÝT: Vitritis, VOD: sað gözde görme, VOS: Sol gözde görme
Yaþ Cins NO CRP VOD VOS TedaviCilt 48 · Sayý 3 · Gülhane TD Behçet üveit ve nitrik oksid · 139
madý (p=0.883; Kruskall Wallis testi)
(Tablo III).
Serum CRP düzeyi; ABÜ
grubunda 3±6.04 mg/L, ÝBÜ
grubunda 2.5±2.9 mg/L, kontrol
grubunda ise 0.54±0.6 mg/L olarak
tespit edildi. Gruplar arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p=0.003; Kruskall Wallis testi)
(Tablo III). Gruplarýn ikili karþýlaþ-
týrýlmasýnda, ABÜ ve kontrol grubu
(p=0.007) ile ÝBÜ ve kontrol grubu
(p<0.000) arasýndaki farklýlýklar istatistiksel olarak anlamlý bulundu. Aktif
ve inaktif Behçet üveitli olgular
arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak
anlamlý deðildi (p=0.773).
Serum AAT düzeyi; ABÜ
grubunda 184±38.9 mg/dL, ÝBÜ
grubunda 201±26.5 mg/dL, kontrol
grubunda ise 168±21.9 mg/dL olarak
tespit edildi. Gruplar arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak anlamlý bulundu (p=0.01; Kruskall Wallis testi)
(Tablo III). Gruplarýn ikili karþýlaþtý-
rýlmasýnda, ABÜ ve kontrol grubu
(p=0.007) ile ÝBÜ ve kontrol grubu
(p=0.012) arasýndaki farklýlýklar istatistiksel olarak anlamlý bulundu. Aktif
ve inaktif Behçetli olgular arasýndaki
farklýlýk istatistiksel olarak anlamlý
deðildi (p=0.815).
Serum SER düzeyi; ABÜ
grubunda 43.2±18.7 mmol/L, ÝBÜ
grubunda 348.6±24.3 mmol/L, kontrol grubunda ise 35.6±9.8 mmol/L
olarak tespit edildi. Gruplar arasýndaki farklýlýk istatistiksel olarak anlamlý
bulunmadý (p=0.117; Kruskall Wallis
testi) (Tablo III).
Tartýþma
NO, yarý ömrü çok kýsa olan,
vücuttaki birçok organda fizyolojik ve
patolojik olaylarda düzenleyici rol
oynayan bir serbest radikaldir (7).
NO, L-arjinin aminoasidinden 3
farklý nitrik oksid sentetaz (NOS)
enzimi tarafýndan üretilir (6,9).
Ýmmünolojik NOS (iNOS) nonspesifik immünitenin baþlangýç döneminde sitokinler ve inflamatuvar
mediatörler tarafýndan uyarýlmakta ve
makrofaj ile nötrofillerin yüksek miktarda NO salgýlamasýný saðlamaktadýr
(10). Endotelyal NOS (eNOS),
endotelyal hücrelerden düzenli olarak
NO salýnýmýný saðlayarak, endotel ve
çevre dokular arasýnda homeostazý
düzenlemektedir (11). Nöronal NOS
(nNOS) ise nörotransmisyonun
regülasyonunda görev almaktadýr
(12).
NO'in inflamasyon ve otoimmün
hastalýklarda doku yýkýmýnýn oluþumuna farklý þekillerde katkýda bulunduðunu gösteren deliller bulunmaktadýr (12-14). Akut inflamasyon oluþ-
turulan dokularda iNOS ekspresyonunun arttýðý ve doku hasarýnýn
NO salan makrofajlarca oluþturulduðu gösterilmiþtir (13). Hayvanlarda
oluþturulan deneysel otoimmün
hastalýklarýn þiddeti, NOS inhibitörleri tarafýndan azaltýlmaktadýr (14).
Kronik inflamasyon alanlarýnda ise;
NO adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltarak T-helper (TH)1
hücre birikimini engellemektedir
(12).
NO'in baðýþýklýk sistemi üzerine
olan etkisi temel olarak TH1-TH2
hücre dengesi üzerine olmaktadýr
(15,16). NO ortamda bulunan miktarýna baðlý olarak, T-H hücrelerinin
apopitozunu indükleyen veya inhibe
eden bir etki göstermektedir. NO,
iNOS ekspresyonunu artýrarak interlökin (ÝL)-12 salýnýmýný azaltmakta,
ÝL-4 salýnýmýný artýrmakta ve sonuçta
TH1 hücre aktivitesini azaltmaktadýr
(15). Ýnflamasyonun geç dönemlerinde ise, iNOS inhibisyonu ile
sitotoksik etki artmaktadýr (10).
TH1-TH2 dengesinin üveit patogenezinde önemli rol oynadýðý bilinmektedir (2). Hayvanlarda oluþturulan deneysel otoimmün üveit modellerinin özellikleri ve siklosporin gibi
selektif TH1 hücre inhibitörlerinin
tedaviye dirençli üveitlerde baþarýlýyla
kullanýlmasý, bu düþünceyi desteklemektedir (3).
Üveit hastalarýnýn takibinde halen
hastalýðýn aktivasyonunu gösterebilecek bir serum belirteci mevcut
deðildir. Klinik gözlemlerin yanýnda,
aktivasyonu gösteren moleküllerin
Tablo II. Ýnaktif Behçet üveit olgularýnýn bulgularý
_______________________________________________________________________________
Hasta Yaþ Cins NO CRP Alfa-1 Serulop- VOD VOS Tedavi
no antitripsin lazmin
_______________________________________________________________________________
1 40 E 105.5 1.28 165 54.6 0.9 0.9 KOL
2 31 E 31.8 2.76 202 39.9 3 mps TAM ÝNF
3 31 E 28.4 3.19 203 49.9 TAM TAM ÝNF
4 40 K 36.9 2.47 227 58.7 TAM TAM SK
5 21 E 26.6 0.62 201 31 0.3 0.3 ÝNF, OL
6 39 E 443.2 2.89 173 47.4 0.8 0.8 ÝM, OKS
7 26 E 23.2 0.97 141 35 TAM TAM ÝNF, KOL
8 21 E 52.4 211 57.7 1.5 mps TAM ÝM, OKS
9 21 E 38.6 1.41 183 50 TAM 3 mps
10 24 K 19.8 10.3 218 60.9 0.9 TAM LKS
_______________________________________________________________________________
CRP: C-reaktif protein, ÝM: Ýmuran, ÝNF: Ýnterferon, KOL: Kolþisin, LKS: Topikal kortikosteroid damla, mps: Metreden parmak sayma, NO: Nitrik oksid, OKS: Oral kortikosteroid, SK:
Siklosporin, VOD: sað gözde görme, VOS: Sol gözde görme
Tablo III. Gruplarda nitrik oksid, C reaktif protein, α1 antitripsin, seruloplazmin düzeyleri
_______________________________________________________________________________
Grup Nitrik oksid§ CRP ± 1 antitripsin ¥seruloplazmin ¤
_______________________________________________________________________________
Aktif Behçet (n=25) 37±32.1 3±6.04 184±38.9 43.2±18.7
Ýnaktif Behçet (n=10) 31.8±26.2 2.5±2.9 201.5±26.5 48.6±24.3
Kontrol (n=19) 40.4±23.7 0.54±0.6 168±21.9 35.6±9.8
_______________________________________________________________________________
p deðeri 0.883 0.003 0.01 0.117
_______________________________________________________________________________
§: mmol/L; ±: mg/L; ¥: mg/dL; ¤: mg/dL140 · Eylül 2006 · Gülhane TD Durukan ve ark.
tespiti hastalýðýn daha objektif olarak
deðerlendirilmesini saðlayacaktýr.
Buna örnek olarak, hücresel baðýþýklýk sistemi aktivitesini gösteren
neopterin gibi moleküllerin, üveitli
olgulardaki idrar düzeylerinin
hastalýk aktivitesi ile birlikte yükseldiði bildirilmiþtir (16).
NO'in de, Behçet hastalýðýnýn
aktif olduðu dönemlerde serumda
yükseldiði ve hastalýðýn takibinde
aktivite belirteci olarak kullanýlabileceði öne sürülmüþtür (17). Ýnaktif
Behçet üveiti bulunan kiþilerin,
katarakt ameliyatý öncesinde alýnan
aköz örneklerindeki NO düzeyi de,
ayný yaþ grubundaki saðlýklý kontrollerden yüksek bulunmuþtur (18).
Bu nedenle, çalýþma grubumuzda da,
serum NO düzeylerinde artýþ beklenmesi doðaldýr. Ancak, son yýllarda
farklý merkezlerden yapýlan yayýnlarda, aktif Behçet hastalýðý bulunanlarda, serum NO düzeylerinde düþüklük tespit edilmiþ ve bu durum
hastalýk neticesinde oluþan endotelyal
disfonksiyona baðlanmýþtýr (19,20).
Bizim çalýþmamýzda da, aktif Behçet
üveit, inaktif Behçet üveitli hastalar
ve saðlýklý kontroller arasýnda serum
NO düzeyleri açýsýndan farklýlýk
bulunmamýþtýr.
Bu sonuçlar, NO'in Behçet üveitli
olgularda aktivite belirteci olarak kullanýlamayacaðýný düþündürmektedir.
Elde ettiðimiz sonuçlar, aktif Behçet
hastalarýnda, düþük NO düzeyi
bildiren çalýþmalarla uyumludur
(19,20). Serum NO düzeyinin Beh-
çet hastalýðýnda hastalýk aktivitesinin
takibinde kullanýlabileceðini ifade
eden çalýþmalarla, hasta grubumuz
arasýndaki en önemli fark, çalýþma
grubumuzdaki Behçet hastalarýnýn
çoðunluðunun sistemik tutulum
açýsýndan inaktif olmalarýdýr (17). Bu
durum çalýþma sonuçlarý arasýndaki
farklýlýðý açýklayabilir.
Çalýþmamýzda CRP ve AAT
serum düzeylerinin ABÜ grubunda,
kontrol grubuna göre daha yüksek
olduðu tespit edilmiþtir. Ancak aktif
ve inaktif Behçet üveitli hasta gruplarý
arasýnda CRP ve AAT açýsýndan farklýlýklar istatistiksel olarak anlamlýlýk
göstermemektedir (sýrasýyla p=0.773
ve p=0.815) Bu nedenle CRP ve
AAT'nin üveitte aktivite takibinden
ziyade üveit varlýðýna daha duyarlý
olduðu söylenebilir. Seruloplazmin
düzeyleri arasýnda ise gruplar arasýnda
anlamlý farklýlýk bulunmamýþtýr.
Serum nitrit düzeylerinin deðerlendirilmesinde unutulmamasý gereken diðer önemli bir nokta ise,
diyetin NO üzerine olan etkisidir.
Oniki saatlik açlýðýn serum NO
düzeyini %50 oranýnda azaltabileceði
bildirilmiþ olsa da, diyetin NO
düzeyine ne kadar katkýda bulunduðu
henüz tam olarak bilinmemektedir
(21).
Sonuç olarak, çalýþmamýzda
Behçet üveitli hastalarda hastalýk
aktivitesi ile birlikte serum NO
düzeyleri arasýnda bir iliþki tespit
edilmemiþtir. Akut faz reaktanlarýndan CRP ve AAT ise, üveit varlýðýný
gösterebilmektedir. Bu sonuç, NO'in
Behçet üveitli hastalarda aktivasyon
belirteci olarak kullanýlamayacaðýný
düþündürmektedir. Ancak, NO'in
Behçet üveit patogenezindeki gerçek
rolünün ortaya konmasý için ileri
çalýþmalara gereksinim duyulmaktadýr.