Hipogonad erkek hastalarda testosteron tedavisinin QT dispersiyonu üzerine erken dönem etkisi

PDF Dosyası: 

arastirmax_2363_pp_22-24.pdf

Giriþ
Standart yüzey EKG'sinde en uzun
QT aralýðý ile en kýsa QT aralýðý arasýndaki fark olarak tanýmlanan QT dispersiyonu, ventriküler repolarizasyonun heterojenitesini gösteren bir parametredir (1).
Erkekler ve kadýnlar arasýnda yüzey elektrokardiyogramýnda, özellikle QT aralýðý
ve QTc süresinde farklýlýklar mevcut
olmasýna raðmen, QT disperisyonu çeþitli
çalýþmalara göre cinsiyetler arasýnda ya
farklýlýk göstermemektedir, ya da erkeklerde hafif yüksektir (2-4). Saðlýklý erkeklerde akut yüksek doz testosteron
tedavisinin QT dispersiyonu üzerinde
etkisinin olmadýðý bildirilmiþtir (5), ancak
hipogonad erkeklerde bu tedavinin QT
dispersiyonuna etkisi açýk deðildir.
Bu çalýþmada hipogonad erkek hastalarda testosteron tedavisinin erken dö-
nemde QT dispersiyonu üzerine etkisi
araþtýrýldý.
Gereç ve Yöntem
Çalýþmaya sekonder hipogonadotropik hipogonadizm tanýsý olan ve daha
önce testosteron tedavisi uygulanmamýþ
17 erkek hasta alýndý. Hipogonadotropik
hipogonadizm tanýsý fizik muayene,
serum seks hormon düzeyleri (total ve
serbest testosteron, seks hormon baðlayýcý
globülin, follikül uyarýcý hormon,
luteinizan hormon) ve gerekli olduðunda
yapýlan uyarým testleri ile kondu. Fizik
muayene, EKG ve biyokimyasal testlerinde patoloji tespit edilmeyen 15
* GATA Kardiyoloji AD
** GATA Endokrinoloji BD
*** GATA Biyokimya ve Klinik Biyokimya AD
****GATA Haydarpaþa Hastanesi Kardiyoloji
Servisi
Ayrý basým isteði: Dr. Oben Baysan, Mehterler
Sok. Erkýlýnç Apt. No: 7/7, Etlik-06018, Ankara
E-mail: obaysan@gata.edu.tr
Makalenin geliþ tarihi: 30.06.2005
Kabul tarihi: 16.02.2006
Gülhane Týp Dergisi 2006; 48: 22-24
ARAÞTIRMA
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2006
Özet
Kadýnlarla karþýlaþtýrýldýðýnda, erkeklerde kardiyak repolarizasyon süresi daha
kýsadýr. QT dispersiyonu, ventriküler
repolarizasyonun heterojenitesini gösteren önemli bir parametredir. Bu çalýþmada, hipogonad erkek hastalarda testosteron replasman tedavisinin QT dispersiyonu üzerine etkisi araþtýrýldý. Çalýþ-
maya sekonder hipogonodotropik hipogonadizm tanýsý almýþ 15 hasta alýndý. Daha
önceden hastalýk öyküsü bulunmayan ve
fizik muayene, EKG testleri ile saðlýklý
olduðuna karar verilen 15 erkek hasta ise
kontrol grubunu oluþturdu. Çalýþma ve
kontrol grubunda baþlangýç EKG kayýtlarýndan QT dispersi-yonu ölçülmesinden
sonra çalýþma grubundaki hastalarda
testosteron tedavisi verilmesinin 10.
gününde QT dispersiyon ölçümü tekrar
edildi. Testosteron tedavisi öncesinde
saðlýklý bireylerle karþýlaþtýrýldýðýnda
hipogonad hastalarda QT ve QTc dispersiyonu deðerlerinin anlamlý seviyeye
ulaþmasa da daha uzun olduðu bulundu
(sýrasý ile 45±18 msn'e karþýn 36±12 msn,
p>0.05 ve 58±23 msn'e karþýn 50±17 msn,
p>0.05). Testosteron tedavisi ile bu
hastalarda erken dönemde QT ve QTc
dispersiyonunun anlamlý derecede
azaldýðý tespit edildi (QT dispersiyonu
45±18 msn'den 31±13 msn deðerine,
p=0.005; QTc dispersiyonu 58±23 msn'-
den 39±16 msn deðerine, p=0.01). QT
dispersiyonunda testosteron tedavisi ile
anlamlý derecede kýsalmanýn saðlanmasý
repolarizasyonun heterojenliðinin azaltýlmasý yolu ile aritmi geliþiminde etkili
olabilir, ancak hipogonad erkeklerde
aritmi riskinin deðerlendirilmesi, prospektif ve daha büyük ölçekli çalýþmalarý
gerektirmektedir.
Anahtar kelimeler: Hipogonadizm, QT
dispersiyonu, testosteron replasman
tedavisi
Summary
The effect of testosterone therapy on
QT dispersion in patients with secondary hypogonadism
Compared to female sex, QT dispersion
as a reflection of ventricular depolarization heterogeneity is shorter in males. In
this study, we aimed to delineate QT
dispersion changes in secondary hypogonadism patients with testosterone
replacement therapy. Fifteen male
patients with a diagnosis of secondary
hypogonadism comprised the study
group. We selected 15 age-matched
male volunteers without any clinical evidence or history of disease as a control
group. After obtaining baseline ECG from
all subjects, QT and-QTc dispersion values were calculated. In hypogonadal
patients, repeat ECG and subsequent QTQTc dispersion measurements were
made at the 10th day of testosterone
therapy. Although statistically not significant, QT and QTc dispersion values
were longer in patients with hypogonadism compared to healthy subjects
(45±18 msec vs 36±12 p>0.05 msec and
58±23 mec vs 50±17 msec p>0.05,
respectively). We detected statistically
significant decrease in QT and QTc dispersion values at the 10th day of testosterone therapy in hypogonadal patients
(45±18 msn vs 31±13 msn, p=0.01 and
58±23 msec vs 39±16 msec). QT dispersion shortening and potential stabilization of ventricular repolarization heterogeneity secondary to testosterone therapy in male patients with secondary
hypogonadism might have important
clinical implications such as arrhythmic
risk reduction. This requires further
prospective and large-scale studies.
Key words: Hypogonadism, QT dispersion, testosterone replacement therapyCilt 48 · Sayý 1 · Gülhane TD Hipogonad hastalarda QT dispersiyonu · 23
saðlýklý birey kontrol grubunu oluþturdu.
Tüm olgulardan 10 dakikalýk istirahat
dönemi sonrasýnda HP Hewlett-Packard
Pagewriter Xli cihazý kullanýlarak
baþlangýç EKG kayýtlarý 50 mm/sn hýzýnda
alýndý. Oniki derivasyonlu EKG'de QRS
kompleksinin baþlangýcý ve T dalgasýnýn
inen kolunun izoelektrik TP segmentini
kestiði nokta arasý QT aralýðý olarak alýndý
ve iki farklý kardiyolog tarafýndan her
derivasyon için hesaplandý. T dalgasýnýn
seçilemediði derivasyonlar inceleme
dýþýnda býrakýldý. QT dispersiyonu en
uzun QT aralýðý ile en kýsa QT aralýðý
arasýndaki fark olarak tanýmlandý. QTc
için Bazett formülü kullanýldý ve QTc
dispersiyonu benzer olarak en uzun QTc
aralýðý ile en kýsa QTc aralýðý arasýndaki
fark olarak belirlendi. QT ve QTc dispersiyonunun ölçüldüðü derivasyon sayýsý
<8 olan hastalar (hipogonad grubunda
n=1) çalýþma dýþýnda býrakýldý. Her hasta
için iki araþtýrmacýnýn deðerleri
karþýlaþtýrýldý. Her iki ölçüm arasýndaki
farkýn %10'dan fazla olduðu vakalar çalýþ-
ma dýþý býrakýldý (hipogonad grubunda
n=1).
Hipogonad grubundaki tüm hastalarda testosteron tedavisi Sustanon®250 mg
(Organon, OSS, Hollanda) (Testosteron
propionate 30 mg, testosteron phenpropionate 60 mg, testosteron isocaproate 60
mg, testosteron deconate 100 mg) 3 haftada bir intramüsküler olarak uygulandý.
Erken dönem QT dispersiyonu deðiþikliðini belirlemek için ilk Sustanon enjeksiyonundan 10 gün sonra tüm hastalarýn
EKG kayýtlarý tekrarlandý ve QT ve Qc
disperiyonlarý hesaplandý. Seks hormon
düzeylerinin tespiti için hipogonad hastalardan alýnan serum örnekleri -80
oC'de
en fazla iki hafta saklandý. Total testosteron, follikül stimüle edici hormon
(FSH) ve lüteinizan hormon (LH)
ADVIA Centaur (Bayer Corporation,
Tarrytown, NY) kullanýlarak immünokemilüminometrik yöntemle (ICMA); seks
hormon baðlayýcý protein ICMA metoduyla IMMULITE 1000 (DPCDiagnostic Products Corporation, Los
Angeles, CA) kullanýlarak ve serbest
testosteron ise radioimmunassay yöntemiyle (Diagnostic System Laboratories,
TX) ölçüldü.
Kontrol ve çalýþma grubunun baþlangýç parametrelerinin karþýlaþtýrmasýnda
"Mann Whitney U test", hipogonad hastalarda testosteron tedavisinin etkinliðinin
deðerlendirilmesinde "Wilcoxon-Signed
rank" testi kullanýldý. Ýstatiksel anlamlýlýk
deðeri olarak p<0.05 kabul edildi.
Bulgular
Kontrol ve hipogonad grubunu oluþ-
turan tüm olgularýn demografik ve EKG
özellikleri Tablo I'de sunulmuþtur. Çalýþ-
ma grubundaki hastalarda QT ve QTc
dispersiyonu deðerleri hipogonad hastalarla karþýlaþtýrýldýðýnda istatiksel öneme
ulaþmayan derecede daha uzundu (Tablo
I). Hipogonad hastalarda tedavi öncesi ve
sonrasý total testosteron ve serbest testosteron arasýnda beklendiði gibi anlamlý
farklýlýk bulundu (Tablo II). Tedavi öncesi ve sonrasýnda kalp hýzý, PR intervali,
QRS süresi deðiþkenlerinde farklýlýk saptanmadý (Tablo II), ancak QT ve QTc
dispersiyonunun ise anlamlý derecede
azaldýðý tespit edildi (QT dispersiyonu
45±18 msn'den 31±13 msn deðerine,
p=0.005; QTc dispersiyonu 58±23 msn'-
den 39±16 msn deðerine, p=0.01) (Þekil 1).
Þekil 1. Testosteron tedavisi öncesi ve sonrasýnda QT ve QTc dispersiyonu deðerleri
Tartýþma
Çalýþmamýzda testosteron tedavisinin
hipogonad erkeklerde QT ve QTc dispersiyonunu azalttýðýnýn gösterilmesi, testosteronun ventriküler repolarizasyon üzerinde etkisi olduðunu düþündürmektedir.
QT dispersiyonu, ventrikül repolarizasyonun heterojenliðini yansýtan basit ve
kolay uygulanabilir bir testtir. Normal
QT dispersiyonu düzeyleri 28.7±9.2 ile
71±7 msn arasýnda deðiþmektedir (6,7).
Taneja ve ark.nýn çalýþmasýnda genç
erkeklerde QT dispersiyonunun, çalýþ-
mamýzda bulunan deðere yakýn olarak
ayný yaþ grubundaki kadýnlara göre daha
yüksek olduðu bulunmuþtur (28±5
msn'e karþýn 23±5 msn, p<0.01) (8).
Puberteden sonra ise erkeklerde QT
intervalinin kýsalmasý ve kadýnlarda ise
ayný kalmasý, kadýn ve erkek arasýndaki
ventriküler repolizasyon farklýlýðýnda
testosteronun etkili olduðunu düþündürmektedir (11). Çalýþmamýzda hipogonad
erkeklerde daha yüksek QT dispersiyonu
deðerlerini tespit etmiþ olmamýz, benzer
olarak testosteron etkisinin yokluðu ile
açýklanabilir. Tedavi ile erken dönemde
QT ve QTc dispersiyonunun daha önce
belirtilmiþ normal deðerlere inmesi, bu
görüþü desteklemektedir.
Yetiþkin dönemde erkeklerle karþýlaþ-
týrýldýðýnda, kadýnlarda kardiyak repolarizasyonu gösteren QT ve QTc daha uzundur (9). Bu yüzden, kadýnlarda aritmik
olaylara özellikle de "torsades de pointes"e
eðilim artmýþtýr (10). Cinsi-yetler arasýndaki bu farklýlýða seks hormonlarýnýn,
özellikle testosteronun ventriküler repolarizasyon üzerindeki etkisinin yol açtýðý-
na bir baþka kanýt ise, kastre edilmiþ
erkeklerde JT aralýðýnýn daha uzun
Tablo I. Temel özellikler
_________________________________________
Kontrol Hipogonad
Parametreler grubu grup p deðeri
(n=15) (n=15)
_________________________________________
Yaþ (yýl) 21±2 23±2 >0.05
Boy (cm) 174±7 176±8 >0.05
Kilo (kg) 61±7 60±9 >0.05
Vücut yüzey
alaný(m2
) 172±12 171±14 >0.05
Kalp hýzý (vuru/dk) 87±11 89±12 >0.05
PR aralýðý (msn) 139±13 147±15 >0.05
QRS süresi (msn) 94±3 96±3 >0.05
QT dispersiyonu 45±18 36±12 >0.05
QTc dispersiyonu 58±23 50±17 >0.05
_________________________________________
Tablo II. Hipogonad hastalarda testosteron
tedavisinin seks hormon düzeyleri ve EKG
deðiþkenleri üzerine etkisi
_________________________________________
Tedavi Ýlk doz
Parametreler öncesi Sustanondan p deðeri
10 gün sonra
_________________________________________
Serbest
testosteron 4.4±5.8 15.0±8.6 0.001
(ng/dl)
Total
testosteron 41.6±42.5 480.7±234.7 <0.001
(ng/dl)
Östradiol
(ng/dl) 16.4±6.9 25.4±10.8 <0.05
Kalp hýzý
(vuru/dk) 89±12 87±11 >0.05
PR aralýðý
(msn) 147±16 145±16 >0.05
QRS süresi
(msn) 97±4 98±5 >0.05
_________________________________________24 · Mart 2006 · Gülhane TD Baysan ve ark.
olmasýdýr (12). Ancak, Kýrýlmaz ve ark.nýn
çalýþmasýna göre saðlýklý ve hipogonad
erkekler arasýnda testosteron etkisini
gösterebilecek QT ve QTc deðerleri
açýsýndan farklýlýk bulunmamaktadýr (13).
Surawicz ve ark.nýn yakýn zamandaki
çalýþmasýnda ise, daha önceki çalýþmalara
benzer þekilde puberteden sonra erkeklerde QT aralýðýnýn kýsaldýðý bulunmuþ-
tur (14).
Seks hormonlarýnýn ventrikül repolarizasyonunu nasýl etkilediðine dair
yapýlan çalýþmada Liu ve ark. diþi tavþanlarda erkeklere göre -50 mV'da daha az
Ik1 (içe potasyum akýmý) ve IKr (hýzlý
aktive olan gecikmiþ potasyum akýmý)
yoðunluðu saptamýþlardýr (15). Bu
sonuçlar, kadýnlardaki daha uzun repolarizasyon süresini açýklamaktadýr. Kadýn
cinsiyet, kalýtsal uzun QT sendromu olan
bireylerde senkop ve "torsade de pointes"
açýsýndan baðýmsýz bir risk faktörüdür
(16). QT ve QTc süresinin uzunluðunun
yanýsýra, cinsiyetler arasýnda repolarizasyon dispersiyonunun farklýlýðýna iþaret
eden bulgular da bulunmaktadýr (17).
Hipogonad erkeklerde tespit edilen uzun
QTc ve QT dispersiyonu deðerlerinin
özelllikle QT aralýðýný uzatan ilaçlarla birlikte kullanýmda aritmi riskini arttýrýp
artýrmadýðýna dair literatür bilgisi ancak
kadýnlardaki bulgulardan yola çýkarak,
teorik olarak bu riskin bulunduðu ileri
sürülebilir ve testosteron tedavisinin bu
riski azaltabileceði düþünülebilir.
Çalýþmamýzda QT dispersiyonu
yanýnda giderek yaygýnlýk kazanmasý
nedeniyle QTc dispersiyonu da ölçülmüþtür. Ancak Malik ve Camm'a göre
QT dispersiyonunda QT aralýðýndaki gibi
kalp hýzýna göre yapýlan düzeltme gereksizdir, çünkü QT dispersiyonunun kalp
hýzýndan etkilenmediðine dair kanýtlar
daha fazladýr (18).
QT dispersiyonu ölçüm yönteminin
standart hale getirilememiþ olmasý, belirleyici deðerinin hala tartýþýlýr olmasý gibi
faktörler çalýþmamýzýn en önemli kýsýtlamasýný oluþturmaktadýr. QT dispersiyonunun klinik olarak yararsýz olduðu
(4,19) görüþlerinin aksine, Somberg bu
kýsýtlamalarýn yararlý bir testin kullanýmýný ortadan kaldýrmamasý gerektiði
görüþündedir (20). QT dispersiyonunun
elle ölçümü hala en çok kullanýlan ölçüm
yöntemi olup, bunun yanýnda otomatik
ölçüm yöntemleri de bulunmaktadýr
(21,22). Hipogonad erkeklerde daha uzun
QT dispersiyonu deðerleri bulmamýza
karþýn, bunun istatiksel anlamlýlýða ulaþ-
mamasý çalýþma grubumuzun az sayýda
hastadan oluþmasý ile açýklanabilir. Bu
kýsýtlamalarýn yanýsýra çalýþmamýzda
testosteron verilmesinden sonra elektrokardiyografik ölçümlerin çok erken
dönemde mi yapýldýðý sorusu akla
gelmektedir. Tedavi öncesinde referans
deðerlerin altýnda olan testosteron düzeylerinin ölçümlerin yapýldýðý 10. günde
normal deðerlere ulaþmýþ olmasý,
görüþümüze göre testosteron etkisini
kesin olarak göstermektedir.
Sonuç olarak hipogonad erkeklerde
QT dispersiyonunun testosteron tedavisinin erken döneminde kýsalma göstermesi, uzun dönem etkilerinin ne olabileceði konusunu düþündürmektedir. Bu
konunun aydýnlatýlmasý ise daha geniþ ve
uzun dönemi kapsayan çalýþmalarý gerektirmektedir.